A glükóz clearance nagyobb a karban, mint a lábizomban a 2-es típusú cukorbetegségben

David B Olsen

1 Koppenhágai Izomkutató Központ, Rigshospitalet, Dánia

2 Orvosi Élettani Tanszék, Koppenhágai Egyetem, Dánia

Massimo Sacchetti

1 Koppenhágai Izomkutató Központ, Rigshospitalet, Dánia

Flemming Dela

1 Koppenhágai Izomkutató Központ, Rigshospitalet, Dánia

2 Orvosi Élettani Tanszék, Koppenhágai Egyetem, Dánia

Thorkil Ploug

1 Koppenhágai Izomkutató Központ, Rigshospitalet, Dánia

2 Orvosi Élettani Tanszék, Koppenhágai Egyetem, Dánia

Bengt Saltin

1 Koppenhágai Izomkutató Központ, Rigshospitalet, Dánia

Absztrakt

Az inzulin által közvetített glükóz clearance (GC) csökken a 2-es típusú cukorbetegségben. Becslések szerint a csontvázizmok lényegében az összes károsodást okozzák. Az ilyen becslések a láb izomzatán alapultak, és az egész test izomtömegére extrapoláltak. A vázizomzat azonban nem egységes szövet, és előfordulhat, hogy az inzulinrezisztencia nem egyenletesen oszlik el. A 2-es típusú cukorbetegségben (2. TÍPUS) és a kontrollokban (CON) (n = 6 mindkettőnél) egyszerre mértük a bazális és az inzulin által közvetített (1 pmol min -1 kg -1) GC-t a karban és a lábban. A clamp során az arterio-vénás glükóz extrakció magasabb volt a CON-ben a 2. TYPE-vel szemben a karban (6,9 ± 1,0 versus 4,7 ± 0,8%; átlag ± sem; P = 0,029), de nem a lábban (4,2 ± 0,8 versus 3,1 ± 0,6 %). A véráramlás nem különbözött a CON és a 2. TÍPUS között, de magasabb volt (P-1 kg -1 izom). A bazálnál a CON karjainak GC-je 84% -kal magasabb volt (P = 0,012) és 87% -kal magasabb volt a GC-karjaival (P = 0,016) a 2. TÍPUSZTAL összehasonlítva. A szorítás során a CON és a TYP2 közötti különbség a GC karon 54% -ra csökkent, de a lábszárban 80% -on marad. Összefoglalva, ez a tanulmány azt mutatja, hogy az inzulinrezisztenciától függetlenül a glükóz clearance nagyobb a karban, mint a lábizmokban, ami a 2-es típusú cukorbetegségben jobban megőrzi a kar inzulinérzékenységét, mint a lábizom.

A vázizom, amely a testtömeg ~ 40% -át teszi ki, a fő szövet, amely részt vesz a glükóz metabolizmusában, valamint az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség fontos inzulinrezisztenciájának helyszíne (DeFronzo et al. 1992).

A 2-es típusú cukorbetegségben a vázizomzatban csökken a glükóztranszport és -felvétel (Dela et al. 1995; Zierath et al. 1996). Becslések szerint a csökkent izomglikóz-felvétel a teljes test glükóz-eltűnésének csökkenése a bilincs alatt ~ 55% -át (Basu et al. 2000), vagy akár ~ 100% -át (DeFronzo és mtsai 1992) teszi ki egészséges egyénekhez viszonyítva . Ezeket a számokat azonban a lábizom glükózfelvételéből számolják, és az egész izomtömegre extrapolálják, abból a feltételezésből kiindulva, hogy a glükózfelvétel hasonló a felső és az alsó test izmaiban.

Fennáll annak a lehetősége, hogy az izmok között különbség van a glükózfelvételben, mivel például a vörös oxidatívban nagyobb a glükózfelvételi képesség, mint a fehér glikolitikus izomrostokban (Lillioja et al. 1987; Goodyear et al. 1991). Bár a rosttípus összetételében a különbségek nagyobbak lehetnek más fajokban, mint az ember, hozzájárulhatnak az inzulinérzékenység különbségéhez a kar és a láb izmai között (Johnson és mtsai 1973; Schantz és mtsai 1983). Sőt, a preferált szubsztrát-oxidáció különbözik a kar- és a lábizmok között, és éhomi állapotban a normoinsulinaemia során a glükóz felvételi arány magasabb a karban a lábizmokhoz képest (Möller-Loswick et al. 1991; Ahlborg & Jensen-Urstad, 1991). Azt, hogy a felső végtagi izmok az életkor előrehaladtával is jobban fenntartják-e az inzulinérzékenységüket, mint a lábizmok, még vizsgálni kell. A legújabb jelentések azt mutatják, hogy ugyanaz a szövet a különböző területeken anyagcserében nem egyenlő (Enevoldsen et al. 2001; Hagstrom-Toft et al. 2002).

Megvizsgáltuk a kar és a láb glükózfelvételét bazális állapotban és fiziológiás izoglikémiás inzulinbilincs alatt 2-es típusú cukorbetegségben (2. TÍPUS) és életkorral egyeztetett kontrollokban (CON) szenvedő betegeknél. A hipotézis szerint az inzulinrezisztencia a 2. TÍPUSBAN elsősorban a lábizmokban helyezkedik el.

Mód

Tárgyak

A vizsgálat hat TYPE 2-t és hat CON-t tartalmazott (1. táblázat). Minden alany férfi volt. Egyik alany sem folytatott rendszeres fizikai tevékenységet, és egyiküknek sem volt magas vérnyomása. A betegeket diétával (n = 2), inzulinnal (n = 1), metforminnal (n = 2), valamint metforminnal és szulfonilureával (n = 1) kezelték. Két beteg koleszterinszint-csökkentő gyógyszert (szimvasztatint) és egy alacsony dózisú acetilszalicilsavat kapott. CON-ban mind normális orvosi nyilvántartással és orális glükóz tolerancia teszttel (OGTT) rendelkeztek; egyik sem kapott gyógyszert, vagy családjában nem volt 2-es típusú cukorbetegség. A tanulmányt a helyi etikai bizottság hagyta jóvá, és a Helsinki Nyilatkozattal összhangban készült. Minden alany megalapozott írásbeli beleegyezését adta.

Asztal 1

Kor (év) Testtömeg (kg) BMI (kg m −2) Teljes testzsír (%) Karizomtömeg (kg) Combizomtömeg (kg)

CON (n = 6)	50 ± 4	93 ± 8	29 ± 2	29 ± 2	3,3 ± 0,2	8,1 ± 0,7
2. TÍPUS (n = 6)	58 ± 2	105 ± 6	33 ± 2	29 ± 3	3,9 ± 0,2	9,0 ± 0,3

CON: hat egészséges kontroll alany. 2. TÍPUS: hat 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg. BMI: testtömeg-index. A teljes testzsír- és izomtömeg egy DEXA-vizsgálat alapján becsülhető meg. Nem volt különbség a karok vagy a lábak zsírtartalmában a csoportok vagy a két véglet között (az adatokat nem közöljük).

Kísérlet előtti eljárások

Minden alany egy éjszakai böjt (12 óra) után 08.00 órakor jelentett be a laboratóriumba. Az összes gyógyszert 24 órával a vizsgálat előtt abbahagyták, és minden alanynak azt az utasítást adták, hogy tartózkodjon minden megerőltető fizikai aktivitástól vagy az előző 72 órán át tartó speciális diétától. Helyi érzéstelenítésben 20G Teflon katétert vezettek be a bal combcsont vénájába retrográd irányban és a bal combartériába Seldinger technika alkalmazásával. Az egész felső végtag reprezentatív vénás vérének mintavételéhez 14G subclavia katétert vezettünk be a bal kar kubitalis vénájába, és az antegrád irányban haladtunk a subclavia vénájába. Mellkasi röntgenfelvételt hajtottunk végre annak biztosítása érdekében, hogy a katéter csúcsa a subclavia vénájának középső részében legyen a helyes helyzetben. A glükóz és inzulin infúzióhoz egy 16G katétert illesztettek a jobb kar kubitalis vénájába. A vizsgálat során az összes katétert szabadalmaztattuk 0,9% -os sóoldattal öblítve. Az alanyok a kísérlet során hanyatt feküdtek.

Kísérleti terv

A TYPE 2-t és a CON-t is szokásos éhomi plazma glükózkoncentrációjuknál vizsgálták. ~ 09.30 órakor 5 órás alapszakasz kezdődött. Artériás vért, valamint láb és kar vénás vért szubsztrát-analízishez az alapvonalon, majd 60 percenként kaptunk. Minden mintavételi pontnál Doppler ultrahang segítségével mértük a véráramlást a subclavia és a femoralis artériában. A bazális periódus után alacsony dózisú inzulin infúziót (1 pmol (0,167 mU) min -1 kg -1) kezdtek meg. A glükózt az 5 órás bazális periódus végén mért értéken rögzítettük (1. ábra). A befogás során 10 percenként artériás vérmintát vettek, és elemezték a glükóz és kálium koncentrációját (ABL 715, Radiometer, Dánia). A kálium infúzióban tartotta az alapértékeket. Az artériás, valamint a láb és a kar vénás véréből 60 percenként vettünk mintát a befogási periódus alatt, majd a véráramlást (három példányban) mértük. A vérvétel során a térd alatt és a csuklónál elhelyezett mandzsettákat a szisztolés vérnyomás fölé fújták.

* Csökken az idővel, pl.

Analitikai eljárások

Az inzulin- és C-peptidanalízishez (Elisa technika, DAKO, Glostrup, Dánia) vért vettünk előhűtött csövekbe, amelyek 0,3 m EDTA-t (10 µl ml -1 vér) tartalmaztak, és azonnal 10 percig 4000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. és 4 ° C. A plazmát lefagyasztották és -80 ° C-on tárolták az elemzésig.

Számítások

A kar és a láb glükózmérlegének adatait az izomtömeg kilogrammra jutó kiürülési arányaként adjuk meg (ml min –1 kg –1), és a következőképpen számoljuk:

ahol a [glükóz] vénás a láb vagy a kar vénás plazma glükózkoncentrációja, a Hct pedig a hematokrit. Az izomtömeg a sovány comb- vagy karizomtömeg, amelyet a DEXA-vizsgálatok alapján kapunk (1. táblázat).

Az inzulin által közvetített teljes test glükózfelvételét az állandó állapotú glükóz infúziós sebesség (GIR) átlagaként számítottuk ki egy 10 perces időszakra.

A bazális periódus és az inzulin-stimulált periódus összehasonlításakor a bazális periódus utolsó 4 óráját alkalmaztuk.

Statisztika

A bazális periódus alatt a plazma inzulin koncentrációja magasabb volt a TYPE 2-ben (P 2. ábra). A szorítás során a plazma inzulin koncentrációja (P = 0,05) magasabb volt a 2. TÍPUSBAN a CON-hez képest (2. ábra). Az átlagos plazma inzulin az éhezési időszakban 39 ± 6 pmol l-1 értékről az inzulin befogója alatt 82 ± 7 pmol l -1 értékre emelkedett (P -1 és 141 ± 15 pmol l -1 (P 2A ábra). alacsonyabbak voltak a 2. TÍPUSBAN a CON-hez képest (P 3. ábra).

Az inzulin és a C-peptid koncentrációja a bazális periódusban az idő előrehaladtával mindig csökkent (P s.

A GIR szignifikánsan alacsonyabb volt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (P.

Karok és lábak

Az értékek átlag ± s.e.m. # Jelentős különbség (fő hatás) a két vizsgálati csoport között. A változók közötti kölcsönhatást a kar av extrakciójában (A) (P = 0,017) és a glükóz clearance-arányában (C) (P = 0,038) figyelték meg az inzulin infúzió során, és egy csillag (*) jelzi a csoportok közötti jelentős különbség helyét ( Student-Newman-Keuls módszer).

Az egyes csoportokon belül a kar glükóz-clearance-e magasabb volt, mint a lábban a bazális periódusban (CON: + 157% (P = 0,0001); 2. TÍPUS: + 158% (P = 0,0005)) és az inzulin infúzió során (CON: + 171% (P = 0,0002); 2. TÍPUS: + 217% (P = 0,007) (4C. Ábra).

Nem volt különbség a kar vagy a láb GLUT4 fehérjetartalmában a CON és a 2. TÍPUS, illetve a kar és a láb között mindkét csoportban (az adatokat nem közöljük).

Vita

A jelen vizsgálat fő megállapításai (1) az izom glükóz-clearance-e a karban, mint a lábban, az inzulinrezisztenciától függetlenül; (2) viszonylag jobban megőrzött inzulinérzékenység a karizomban a 2. TÍPUSBAN. Ez a tanulmány tehát azt mutatja, hogy a vázizom nem egységes szövet, és hogy a lábizom inzulinérzékenységének az egész testre történő korábbi extrapolációja nem mindig megfelelő, különösen alacsony gyengeség esetén inzulin koncentráció.

A jelen megállapításoknak számos következménye van. A legérdekesebb a 2. TÍPUSú kar- és lábizmok inzulinrezisztenciájának nem homogén eloszlásának bemutatása. Az inzulinstimulált izom glükózfelvételének (MGU) megsértése a 2-es típusú cukorbetegség jellemzője (DeFronzo et al. 1992), és csökkent Az MGU-t következetesen kimutatták a láb arterio-vénás eltéréseit használó vizsgálatokban (pl. Dela et al. 1995). Az alkar arterio-vénás egyensúlyi technikával végzett vizsgálatokban azonban a csökkent glükózfelvétel kevésbé következetes (Avogaro és mtsai 1996, 1997; Blaak és Wagenmakers, 2002). Ez összhangban áll eredményeinkkel. Lehetséges, hogy a csökkent MGU bemutatásának nehézségei az alkar modellben a 2. típusú karizmok viszonylag megőrzött inzulinérzékenységéből adódnak. Ezt figyelembe kell venni az alkar arterio-vénás egyensúly technikájának alkalmazásakor.

A jelen megállapítás másik vonzata az izomfrakcionális glükózfelvétel. Basu és mtsai. (2000) becslései szerint az izom glükózfelvételének csökkenése az egész test csökkent glükózmegsemmisítésének ~ 55% -át teszi ki, míg DeFronzo és mtsai. (1992) becslései szerint az izom az inzulin által közvetített glükózfelvétel lényegében összes károsodását okozza. Ezeket a becsléseket a lábizom alapján számoltuk, és az egész test izomtömegére extrapoláltuk. Mivel az inzulinrezisztencia nem oszlik el egyenletesen, figyelembe kell venni, hogy legalább a felsőtest karja és vállizmainak magasabb a glükózfelvétele mind egészséges egyénekben, mind pedig 2-es típusú cukorbetegségben.

Az itt található kar és láb inzulinérzékenységének lehetséges magyarázatát a felső és az alsó végtagok érrendszeri reakciókészségének különbségei eredményezhetik. Nemrégiben Newcomer et al. (2004) kimutatták, hogy a karok értágító válasza a lábakhoz képest mind a farmakológiai, mind a fiziológiai értágítókra gyakorolt hatása magasabb, akár a csökkent NO-termelés, akár a láb csökkent NO-érzékenysége okozza. Az inzulin fontos művelete a vazodilatáció az NO termelésével (Scherrer és mtsai. 1994), hozzájárulva a glükóz és a hormon izomba juttatásának általános hatásához (Clark és mtsai 2003). A lábszár inzulinra adott csökkent értágító válasza és a tápláló kapillárisok toborzásának csökkenése a karhoz képest ezért valószínűleg csökkent glükóz clearance-et eredményez az alsó végtagban. A vizsgálatunkban alkalmazott alacsony fiziológiai dózisok mellett az inzulin stimulálhatja a kapillárisok toborzását, anélkül, hogy ezzel együtt fokozódna a végtagok véráramlása (Zhang et al. 2004). Ez valószínűleg megmagyarázza, hogy miért nem láttuk a láb vagy a kar teljes véráramlásának növekedését az inzulinbilincs alatt.

Az ateroszklerózis kialakulásában látható, hogy a felső és az alsó végtag között különbségek vannak. Noha a karokban nem láthatók (Royster & Older, 1966; Sorensen és mtsai. 1997), az arteroszklerotikus plakkok elsősorban és súlyosabban fejlődnek a lábakban (Bucciarelli et al. 2002). Ez összhangban van az iszkémiás tünetek általános klinikai tapasztalataival is.

A jelen vizsgálat korlátozása arra a tényre vonatkozik, hogy az alanyokat a teljes kísérlet során fekvő helyzetben vizsgálták. Az ágyon kívül az emberek az idő nagy részét sétával vagy üléssel töltik. A hosszú fekvés nem igazi fiziológiai helyzet, ezért eredményeink csak a fekvő, nyugalmi helyzetre vonatkozhatnak.

Összefoglalva, ez a tanulmány kimutatta, hogy a glükóz clearance és az inzulinérzékenység viszonylag megmarad a karizmokban a 2-es típusú cukorbetegségben, és hogy mind a CON, mind a TYPE 2-es karizmokban a glükóz clearance nagyobb, mint a láb glükóz clearance-ében. Nem ismert, hogy ez rosttípus-összetételre, az evolúció során kialakuló eredendő anyagcsere-különbségekre vonatkozik-e, vagy az inzulinra adott különböző értágító válaszok eredménye-e. A GLUT4 transzlokációját és a foszforilező lépéseket vizsgáló jövőbeni tanulmányok nemcsak betekintést nyújthatnak abba, hogy miért van ez a regionális különbség az inzulinérzékenységben az emberi test vázizmai között, hanem arra is, hogy miért alakul ki az inzulinrezisztencia.

Köszönetnyilvánítás

Gerda Hau-nak köszönetet mondanak az ügyes technikai segítségért. A tanulmányt a Dán Nemzeti Kutatási Alapítvány (504-14), a Novo Nordisk A/S, az 1870-es Alapítvány, a Jacob és Olga Madsens Alapítvány, valamint az Else és Mogens Wedell-Wedellsborg Alapítvány támogatta.