A glutation S-transzferáz P1-t szabályozó mikroRNS prosztatarákban

Savita Singh

1 Egészségügyi és betegséggén-szabályozási központ, Cleveland State University, Cleveland, Ohio, USA

2 Biológiai, geológiai és környezettudományi tanszék, Cleveland State University, Cleveland, Ohio, USA

Girish C Shukla

1 Egészségügyi és betegséggén-szabályozási központ, Cleveland State University, Cleveland, Ohio, USA

2 Biológiai, geológiai és környezettudományi tanszék, Cleveland State University, Cleveland, Ohio, USA

Sanjay Gupta

3 Urológiai Tanszék, Case Western Reserve Egyetem és Egyetemi Kórházak Case Medical Center, Cleveland, Ohio, USA

4 Általános Orvostudományi Osztály, Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland, Ohio, USA

Absztrakt

A méregtelenítési folyamatban részt vevő enzimet, a glutation S-transzferáz P1-t (GSTP1) az epigenetikus módosítások miatt gyakran inaktiválják a prosztatarákban. In silico analízissel azonosítottuk a miRNS-ek egy részhalmazát, amelyek feltételezett célpontok a GSTP1 szabályozásában. A miRNS-ek kicsi, endogén, nem kódoló RNS-ek, amelyek a különböző fiziológiai és kóros folyamatok kritikus szabályozói, és expressziós szintjük pontos szerepet játszhat a rák korai diagnózisában és prognózisában. Ezeket a kis molekulákat sokféle emberi biológiai mintában detektálták, beleértve a vért, a szérumot, a vizeletet, az ejakulátumot és a szöveteket, amelyek klinikailag hasznos biomarkerként használhatók a prosztatarák korai felismerésében és prognózisában. A fejezet összefoglalja a prosztatarák GSTP1-szabályozásában szerepet játszó miRNS-sel kapcsolatos jelenlegi ismereteket, valamint a betegség korai felismerése és prognózisa szempontjából hasznos biomarkereként rejlő potenciáljukat, valamint a fejlődés kihívásait és korlátait.

Bevezetés

Glutation S-transzferáz-pi és prosztatarák

Epigenetika és génszabályozás

A génexpressziót bonyolultan szabályozzák az epigenetikus módosítások, például a DNS-metiláció, a hisztonfehérjék poszt-transzlációs módosításai és a génexpresszió transzkripciós szabályozása nem kódoló szabályozó mikroRNS segítségével [42, 43]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a GSTP1 gén közelében található szabályozó szekvenciákat általában inaktiválják a DNS hipermetilezésével a prosztata karcinogenezisének korai szakaszában [44, 45]. A GSTP1 5′CpG szigeti régiójában eloszló deoxycytidin nukleotidok kiterjedt metilációja nem mutatható ki jóindulatú prosztata szövetben, de kimutatták magas fokú intraepithelialis neoplasia (HGPIN), prosztata adenocarcinoma esetén a szövetekben és folyadékokban, beleértve a plazmát, a szérum prosztata ejakulátumokat és vizeletminták [46-48].

A hiszton módosítása szorosan összefügg a prosztatarák DNS-metilációjával [49]. Tanulmányok kimutatták, hogy az I. osztályú hiszton-deacetilázok (HDAC) gyakran túlzottan expresszálódnak a prosztatarákban [50]. Tanulmányok igazolják, hogy a HDAC1 hozzájárul az agresszív tumor viselkedéshez és a rossz prognózishoz, míg a HDAC2 expresszió rövidített relapszusmentes szabad túlélési időhöz kapcsolódik prosztatarákos betegeknél [51]. A HDAC1-3 nagymértékben expresszálódik a prosztatarákban, és a megfelelő HGPIN elváltozásokban egybeesik a tumorminták GSTP1 expressziójának elvesztésével [51, 52]. Li és mtsai. kimutatta, hogy a HDAC1 gátlása a maspin, egy tumorszuppresszor szerpinnel, növeli a GSTP1 expresszióját az emberi prosztatarák sejtjeiben, megerősítve, hogy a HDAC1 kritikus szerepet játszik a maspin által közvetített GSTP1 re-expresszióban [53].

A nem kódoló RNS-ek a gének kulcsszabályozóinak új osztályaként jelentek meg [54, 55]. A miRNS-ek rövid (~ 20-24 nukleotid) nem kódoló RNS-ek, amelyek a génexpressziót leginkább úgy szabályozzák, hogy megkönnyítik a növényekben a megcélzott mRNS hasítását [56]. Érdekes módon a miRNS-ek leginkább transzlációs represszióval befolyásolják célgénjük expresszióját állatokban. A miRNS-ek tökéletlen komplett bázispárosítással célozzák meg a 3 ′ nem transzlált régiót (3 ′ UTR) a cél fehérje szintézisének csökkentésére a célzott üzenet deadenilezésével vagy a transzláció visszaszorításával az aktívan transzláló riboszómákon [57, 58]. Jelenleg a miRBase 2588 érett emberi miRNS-t állít össze az emberi genom összeállításától (GRCh 38) a GenBankig [59]. Az előrejelzések szerint ez a sok miRNS> 45 000 helyet céloz meg, amelyek az emberi gének> 60% -át teszik ki.

Számos tanulmány különböző organizmusrendszerekben azt mutatja, hogy a miRNS-ek fontos szerepet játszanak a sejtes folyamatokban, mint például a fejlődés, a differenciálódás, a proliferáció, az apoptózis és az anyagcsere [60]. Továbbá erős bizonyítékok bizonyítják, hogy a miRNS-ek expressziójában és azok célzási tevékenységében bekövetkezett rendellenesség szerepet játszik az emberi betegségekben, beleértve a rákos megbetegedéseket is [61]. A miRNS-ek aberráns és deregulált expresszióját azonosították a karcinogenezis, a terápiákkal szembeni rezisztencia kialakulásának és az áttétek szakaszában [61-63]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a miRNS-ek differenciális expressziója jelentős szerepet játszik a különböző daganatok, köztük a prosztatarák prognózisában [61, 64, 65]. A miRNS-ek vizsgálata azt mutatja, hogy a miRNS-gének több mint 50% -a kódolódik az emberi genomban a gyakori deléció és amplifikáció helyein vagy azok közelében, valamint a CpG-szigetek metilációjánál [66]. Az is egyre nyilvánvalóbb, hogy a miRNS-eket epigenetikus mechanizmusokkal, köztük hipermetilezéssel, transzkripciós módon elnémítják különböző emberi daganatokban. A miRNS ezen jellemzői arra utalnak, hogy a miRNS-ek deregulált expressziója szinte minden ráktípusban fontos szerepet játszik a tumorgenezisben, és összefüggésbe hozható specifikus klinikai-kóros paraméterekkel, kockázattal, agresszivitással, stádiummal és a betegség kimenetelével [67-69].

A GSTP1 potenciális szabályozása miRNS-ek segítségével

Számos számítási és kísérleti megközelítést alkalmaztak a miRNS-ek és azok célzó génjeinek azonosítására [70, 71]. Ehhez a tanulmányhoz számítási megközelítéseket használtunk a miRNS-ek azonosítására, amelyek potenciálisan megcélozzák és szabályozzák a GSTP1 expresszióját (1. táblázat). Ezek a miRNS-ek közé tartoznak a miR-133a/b, miR-144/144 *, miR-153-1/2 és miR-590-3p/5p. Ebben a fejezetben ezen miRNS rövid leírását, valamint a rákban és a GSTP1-szabályozásban való részvételüket emeljük ki.