A glutén exorfinok opioid hatása: tünetmentes celiakia

Leo Pruimboom

1 Natura Alapítvány, Edisonstraat 66, 3281 NC Numansdorp, Hollandia

2 Laboratóriumi Orvostudományi Intézet, Groningeni Egyetem Orvosi Központ (UMCG), Groningeni Egyetem, P.O. Box 30.001, 9700 RB Groningen, Hollandia

Karin de Punder

1 Natura Alapítvány, Edisonstraat 66, 3281 NC Numansdorp, Hollandia

3 Berlini Charité Egyetem Orvostudományi Pszichológiai Intézete, Hufelandweg 14, 10117 Berlin, Németország

Absztrakt

A gluténtartalmú gabonafélék a mindennapi emberi étrendben jelen lévő fő élelmiszer-összetevők, beleértve a búzát, az árpát és a rozst is. A gluténbevitel társul a cöliákia (CD) és a kapcsolódó rendellenességek, például az I. típusú diabetes mellitus, a depresszió és a skizofrénia kialakulásával. Azonban mindeddig nincs egyetértés a gluténbevitel lehetséges káros hatásairól, mivel a tünetek gyakran sikertelenek még bizonyítottan CD-ben szenvedőknél is. A tünetmentes CD (ACD) az érintett betegek többségében jelen van, és a klasszikus glutén-intolerancia jeleinek hiánya, például hasmenés, puffadás és hasi fájdalom jellemzi. Mindazonáltal ezek az egyének nagyon gyakran olyan betegségeket fejlesztenek ki, amelyek összefüggésben lehetnek a glutén bevitelével. A glutén lebontható számos morfinszerű anyaggá, glutén-exorfinek néven. Ezek a vegyületek bizonyítottan opioid hatásúak, és elfedhetik a gluténfehérje káros hatásait a gyomor-bélrendszer bélésére és működésére. Itt leírunk egy feltételezett mechanizmust, és elmagyarázzuk, hogy a glutén hogyan képes „elfedni” saját toxicitását a gluténfehérje emésztés során keletkező exorfinok által.

Háttér

Tünetmentes cöliákia

A CD általában a malabszorpció jellegzetes jeleivel és tüneteivel jelentkezik: hasmenés, izomsorvadás és fogyás. Egyéb gyomor-bélrendszeri (GI) tünetek, például hasi fájdalom, puffadás és puffadás szintén gyakoriak. Érdekesség, hogy a betegek nagy csoportjának, akiknél CD-specifikus antitestek szűrésével és duodenális biopsziával diagnosztizálták a CD-t [3, 4], hiányoznak ezek a klasszikus tünetek, ez az állapot „tünetmentes CD-nek” (ACD) is nevezik. Az ACD-ben szenvedő betegeknél sok rendellenesség van jelen, ideértve az I. típusú diabetes mellitust [5, 6], a súlyos hypoglykaemiát az I. típusú diabetes mellitusban [7], a pikkelysömör [8], a gyermekek alvási apnoéját [9], neoplasia [10], atópiás dermatitis [11], depresszió [8], szubklinikai synovitis gyermekeknél [12], autizmus [13], skizofrénia [14] és irritábilis bél szindróma (IBS) [8], ami arra utal, hogy a gluténbevitel összefügg ezek kialakulásával. körülmények.

A CD-t a szöveti transzglutamináz elleni szérum antitestek jelenléte jellemzi

Gliadin a gasztrointesztinális traktusban lebomlik exorphineknak nevezett polipeptidek gyűjteményévé

A búzából származó gliadin lebontását bél pepszinnel, leucin-aminopeptidázzal és elasztázzal történő hidrolízissel lehet elérni, ami immunreaktív és opioidszerű peptidek, köztük gliadinomorfin-7 (Tyr-Pro-Gln-Pro-Gln-Pro- Phe) az α-gliadinból [2]. Ezeknek a prolinban gazdag peptideknek a további lebontása a dipeptidil peptidáz IV (DPP IV) enzimtől függ, amely képes az N-terminális dipeptideket prolinnal hasítani a második (utolsó előtti) pozícióban [29–31]. A fennmaradó tripeptid (a gliadinomorfin-7 esetében) a prolinnal a központban lassan hidrolizálódik, és szelektív kompetitív inhibitorként hat a DPP IV-re [32–34].

Míg a gliadin teljes aminosavakra történő lebontása megakadályozza a glutén epitópok jelenlétét, amelyekről ismert, hogy genetikailag fogékony embereknél provokálják az immunrendszer gyulladáscsökkentő válaszát [35, 36], egy lehetséges DPP IV hiány/inaktivitás a glutén hiányos lebontása, és ezáltal növeli az immunreaktív és opioidszerű peptidek, más néven glutén exorfinok jelenlétét [36–39]. A glutén nem az egyetlen exorfin forrás. A tejtermékek és bizonyos zöldségek, például a szója és a spenót fehérjéket is tartalmaznak, amelyek bioaktív exorfinokká alakíthatók [40].

A gluténból származó Gliadin és a tejtermékek kazeinje meglepően magas szubsztrát-specifitást mutat a DPP IV-re nézve, összehasonlítva más endogén DPP IV-szubsztrátokkal. Például a DPP IV nagyobb affinitást mutat a gliadin és a kazein iránt, mint a P (SP) [41] és a glukagon-szerű peptid (GLP) [42] iránt. Gliadin nagyon specifikus a DPP IV-re [36], amit tovább bizonyít a humán DPP IV-hez való kötődési affinitása. Enzimhez kapcsolt immunszorbens teszt alkalmazásával kimutatták, hogy a gliadin és a kazein DPP IV-hez való kötődése 52, illetve 44% -kal gátolta a DPP IV anti-DPP IV-hez való kötődését [43]. Az a tény, hogy a gliadin nagy affinitással rendelkezik a DPP IV iránt, megmagyarázhatja, miért olyan tünetmentes a bizonyított CD-vel rendelkező betegek száma. A DPP IV gliadin általi gátlása fokozhatja a nem metabolizálódó, opioid aktivitású gliadin molekulákat, amelyek gátolhatják a klasszikus CD-hez kapcsolódó tipikus hasi fájdalmat (1. ábra).

Tüneti és tünetmentes CD és NCGS kialakulása. A hiányos gluténbontás a DPP IV gátlását és az SP lehetséges növekedését eredményezi, ami bél- és bélen kívüli glutén-indukálta rendellenességekhez vezet. A glutén eredetű DPP IV gátlás szintén növeli a GIP és a GLP jelenlétét a bélben, ami javított glükóz homeosztázishoz vezet

Az opioid útvonalak felelősek lehetnek az ACD kialakulásáért

Meglepő, hogy a CD-antitestek jelenlétében pozitív és igazolt szövettani CD-vel rendelkező betegek nagy csoportja nem szenved semmilyen emésztőrendszeri tünetektől. Ha a glutén opioid hatásai elfedik a CD klasszikus tüneteit, akkor a tüneteket provokálni kell, ha a naloxont, a morfin természetes antagonistáját adják a betegeknek.

Az opioidok hatása a bél tranzitidejére

A gyomor kiürülését és a béltranzitot endogén és exogén opioid anyagok befolyásolják. Régóta ismert, hogy a morfin megnöveli az emésztőrendszeri átjutási időt az emberekben, és ezt a naloxon megfordíthatja [44]. Korai kutatások kimutatták, hogy a glutén-exorfinok jelentősen megnövelik az átjutási időt, és ez a hatás megszűnt, amikor naloxont adtak be [45]. Egy újabb tanulmány alátámasztja ezeket a korai eredményeket. Egyközpontú vizsgálatban Urgesi et al. [46] megfigyelte, hogy a CD-ben szenvedő betegeknél lényegesen hosszabb a vékonybél transzitációs ideje. A megbeszélés során a szerzők különböző utakat említenek, amelyek magyarázzák eredményeiket, de nem említik az opioidok lehetséges hatását a bél tranzitidejére.

A glutén eredetű exorfinok utánozzák az endogén opioid aktivitást

Az inzulintermelés stimulálása étkezés után endogén opioid aktivitásnak tekinthető. A rágcsálók korai kutatásai azt mutatták, hogy a glutén-exorphin A5 orális beadása stimulálta az inzulintermelést étkezés után. A glutén-exorphin inzulin felszabadulásának étkezés utáni növekedését az opioid antagonista naloxon teljesen megszüntette, ami azt jelenti, hogy a glutén-exorphinok fenntartják a perifériás idegrendszer biohasznosulását a gyomor-bél traktusban és a hasnyálmirigy szöveteiben [47]. Emelkedett keringő prolaktinszintet figyeltek meg CD-vel diagnosztizált egyéneknél [48]. Rövid gluténmentes étrendi időszak csökkentette a prolaktinszintet ezeknél a betegeknél, ami arra utal, hogy a glutén (vagy gluténból származó anyagok), az endogén opioidokhoz hasonlóan, közvetlenül befolyásolják a prolaktin szekrécióját. Ezt Fanciulli et al. [49]. Patkányokban egy olyan opioid antagonistát használva, amely nem képes átjutni a vér-agy gáton (naloxon-metobromid), az intracerebroventrikuláris (ICV) injekcióval kapott glutén exorphinok valószínűleg az agyon kívül is opioid receptorok aktiválásával stimulálták a prolaktin felszabadulását.

A glutén-exorfinok befolyásolják a viselkedést és a fájdalomérzékelést

A szakirodalom egy nemrégiben készült áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy az ételből származó exorfinok bioaktívak és befolyásolják a rágcsálók viselkedési tulajdonságait, például a spontán viselkedést, az emlékezetet és a fájdalomérzékelést. A legnagyobb viselkedési hatást kazein és spenót eredetű exorphinok esetében (illetve B-casomorphin és rubiscolin) mértük [50]. Az áttekintett tanulmányok közül csak egy írta le a gliadin-exorfinok hatásait ebben az összefüggésben. Takahashi és mtsai. [51] kimutatta, hogy az ICV által beadott gliadin exorphin A5 antinociceptív hatásokat váltott ki, és orálisan juttatta a gliadin exorphin A5 módosított tanulási és szorongási magatartást egerek több laboratóriumi stressz alatt, ezzel jelezve, hogy a szájon át adott exorphinok befolyásolhatják mind a perifériás, mind a központi idegrendszert, és arra utalnak, hogy a glutén exorphinek olyan opioid aktivitással rendelkeznek, amely potenciálisan elfedheti a tüneteket az ACD-s betegeknél.

Amellett, hogy ACD-ben szenvedő egyéneknél a bél tüneteinek hiányát magyarázzák a glutén-exorphin opioid aktivitással, a gluténbevitel által okozott DPP IV gátlás számos más következménnyel járhat az emberi egészségre. A DPP IV gátlásról ismert, hogy antidiabetikus hatást fejt ki, ugyanakkor felelős lehet az ACD-ben lévő bélen kívüli tünetek és rendellenességek jelenlétéért, valamint a bél- és bélen kívüli tünetek és rendellenességek előfordulásáért a CD-ben és a nem cöliákiás gluténban. érzékenységi (NCGS) betegek (az alábbiakban ismertetjük).

Gluténbevitel által a DPP IV gátlása

A gliadin peptidek általi DPP IV blokkolás javítja a glükóz homeosztázisát

A gliadin peptidek általi DPP IV blokkolás bél- és bélen kívüli rendellenességeket vált ki

A DPP IV gátlás fokozza az angioödéma kialakulását

A Gliadin peptidek anatómiai változásokat okozhatnak az agy szintjén

Következtetések

Az ACD kialakulásához vezető pontos utat még fel kell fedezni. A jelen áttekintésben bemutatott feltételezett mechanizmus azonban megmagyarázhatja ezt a behatoló jelenséget. A gluténfehérje hiányos lebontása, amely opioid hatású gliadin peptidek jelenlétét eredményezi, hihetővé teszi azt a felvetést, hogy a glutén exorphinok opioid hatásai felelősek lehetnek a glutén bevitelével összefüggő egyének klasszikus gyomor-bélrendszeri tüneteinek hiányáért. betegségek. Ezenkívül a glutén részleges emésztése, amely DPP IV gátláshoz vezet, az ACD-ben a bélen kívüli tünetek és rendellenességek jelenlétét, valamint a CD- és NCGS-betegeknél a bél- és bélen kívüli tünetek és rendellenességek előfordulását is figyelembe veheti. Ha igen, akkor a fenti állapotok bármelyikében szenvedő személyeket időben fel kell ismerni, és gluténmentes életmódot kell folytatniuk a glutén okozta tünetek és rendellenességek megelőzése érdekében.

Lábjegyzetek

Versenyző érdekek

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

A szerzők hozzájárulása

Az LP átfogó irodalmi áttekintés alapján írta az első kéziratot. A KP átdolgozta a kéziratot, és több szakaszt is hozzáadott a kézirathoz, az ábrával együtt. A végleges kéziratot mindkét szerző átdolgozta és elfogadta. Mindkét szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.