A göbös golyva és a pajzsmirigyrák kialakulását elősegítő tényezők áttekintése

Ilgin Yildirim Simsir

göbös

Endokrinológiai és anyagcserezavarok osztálya

Belgyógyászati ​​Klinika, Ege Egyetem Orvostudományi Kar

TR – 35100 Izmir (Törökország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

A pajzsmirigy csomók és a rák gyakoribb. Ebben a cikkben a növekedés okait értékelik és megvitatják. A csomók előfordulásának növekedését okozó tényezők megegyeznek a pajzsmirigyrák növekedését okozó tényezőkkel. A világ minden tájáról vannak publikációk a pajzsmirigyrák növekvő előfordulásáról; különösen a papilláris rákkal társul. A szakirodalmat ennek a jelentős jelenségnek a figyelembevételével tekintették át és értékelték. A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a fő mitotikus tényező. Bármely szer, amely növeli a TSH-t, stimulálja a csomóképződést. Ezért a pajzsmirigy-csomók előfordulása magas az endémiás golyva-régiókban a jódhiány miatt. Ez a cikk számos olyan tényezőt ismertetett, amely ezt a magasabb előfordulást okozza. Megjegyzendő, hogy a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia fontos tényezők a göbös golyva és a papilláris pajzsmirigyrák gyakoribb előfordulásában. Ezeket az adatokat azonban a jövőben más tanulmányokkal is meg kell erősíteni.

A tanulmány jelentősége

Az elmúlt években megnövekedett a pajzsmirigy csomók és a pajzsmirigyrák előfordulása.

A metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia az egyik fontos tényező, amely ma a göbös golyva és a pajzsmirigyrák gyakoribb előfordulását okozza.

Bevezetés

A normál pajzsmirigytüszők (tirociták) egysoros hámsejtekből képződnek. Az egyik tirocita robusztus képességgel bír a hormon szintézisében és szekréciójában, míg egy másik ugyanabban a tüszőben nagyon alacsony szintű hormonszintézist és szekréciót mutathat. Ugyanabban a tüszőben az egyik tirocita túlzott jódvisszatartást mutathat, míg egy másikban nagyon alacsony lehet. Ezen túlmenően, míg egy tirocita túlzott mitotikus választ mutathat a proliferatív ingerekre, az ugyanabban a tüszőben lévő szomszédos tirocitának nagyon alacsony mitotikus tulajdonságai lehetnek [1]. Így jelentős heterogenitás figyelhető meg ugyanabban a tüszőben a tirociták között.

Ezek a variációk eltéréseket okoznak az e sejtekből származó hiperplasztikus csomókban. Ha egy tirocytában magas a nátrium/jód szimporter aktivitás, és a mitotikus stimulációra adott válasz túlzott, az ebből származó csomót szcintigráfiailag normoaktív vagy hiperaktív csomóként jellemzik. Másrészt, ha a mitotikus aktivitás alacsony egy magas nátrium/jód szimporter aktivitású csomópontban, az eredményül kapott csomó szcintigráfiailag hideg csomó lesz az alacsony jódtartás miatt, és ultrahangon keresztül eltérő echogenicitást mutat.

A pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a fő mitotikus tényező. A jódhiány a TSH növekedésének fő oka. Így a csomók előfordulása magas azokban a régiókban, ahol a jódhiány miatt endémiás golyva van. A szelénhiány golyvát és göbös golyvát is okoz, bár más úton. Egyes vegyi anyagok (pl. Nitrát és perklorát) golyvát okozhatnak a jódfelvétel vagy a hormonszintézis befolyásolásával.

A fizikális vizsgálat fontos a pajzsmirigy csomók diagnosztizálásához. Az 1 cm-es vagy annál nagyobb csomók gondos pajzsmirigy-tapintással csak akkor mutathatók ki, ha elülső helyen helyezkednek el. Ez a vizsgálat meghatározhatja a csomópont helyét, durva méreteit és konzisztenciáját. A pajzsmirigy-csomó rákos megbetegedésének valószínűsége nő a kóros lymphadenopathia jelenlétében. A göbök tapintással történő kimutatási aránya csökken a rövid nyakú és elhízott embereknél. Ezenkívül nem lehet kimutatni a pajzsmirigy hátuljában elhelyezkedő csomókat.

Az ultrahang a leggyakoribb kezdeti radiológiai megközelítés, amelyet a pajzsmirigy csomóinak kimutatására és jellemzésére használnak [2-4]. A pajzsmirigy göbök véletlenül detektálhatók számítógépes tomográfia (CT), mágneses rezonancia képalkotás és pozitronemissziós tomográfia segítségével. A szcintigráfia nem rutin laboratóriumi módszer a csomók értékelésére. Ha azonban a TSH az alsó határon van, vagy tovább gátolja egy göbös golyva esetén, szcintigráfiát alkalmaznak annak értékelésére, hogy a csomó önállóan működik-e.

A jódprofilaxis ellenére sok országban fokozott a pajzsmirigy-csomók előfordulása [2]. A göbök kimutatásának egyik vezető oka a radiológiai képalkotás fokozott használata és érzékenysége. Az ultrahang jelenleg 1-2 mm-es göböket képes kimutatni, emiatt a göbök előfordulása 60 000–70 000-re nő 100 000 felnőttre egy populációban. Ez a szám 10 000 alatt volt, amikor a tapintás és a szcintigráfia volt az egyetlen módszer a csomók értékelésére. Nem valószínű azonban, hogy a csomók növekedése csak a továbbfejlesztett radiológiai képalkotás fejlődésével járna együtt. Számos tanulmány megállapította, hogy a göbös golyva előfordulása még akkor is megnő, ha ezt a tényezőt megszüntetik. A noduláris golyva rákos aránya körülbelül 5%. A sebesség nem különbözik az egyes göbök és a multinoduláris golyva között [2, 3].

A csomók növekedéséhez hozzájáruló tényezők ugyanazok, mint amelyek hozzájárulnak a pajzsmirigyrák növekedéséhez. Ezek a növekedések különösen a papilláris pajzsmirigyrákhoz kapcsolódnak, részben pedig az ultrahang és a finom tűvel történő aspirációs biopszia alkalmazásával. Amikor azonban ezeket a tényezőket statisztikailag kiküszöbölik, a papilláris pajzsmirigyrák továbbra is egyértelműen megnő.

Így a pajzsmirigy-csomók és a pajzsmirigyrák megnövekedett előfordulásának okai még mindig nem tisztázottak.

Sugárzás

A 20 évesnél fiatalabb egyének pajzsmirigyre irányuló sugárzása növeli a noduláris golyva előfordulását a korai években, majd a későbbi években növeli a papilláris rák előfordulását. A pajzsmirigy besugárzását fiatal korban végzett CT-vizsgálatok és radioaktív jód beadása okozhatja. Az egyre növekvő képalkotás az orvostudományban az egyik fontos tényező, amelyről úgy gondolják, hogy befolyásolja a pajzsmirigy csomók és a papilláris pajzsmirigyrák növekvő járványát [5].

A sugárterhelés legszembetűnőbb példája a csernobili atomreaktorban történt baleset, 1986-ban. A balesetet követő első 2–4 évben a gyermekek és serdülők körében nőtt a göbös golyva előfordulása, míg a papilláris ráké 4 év után nőtt [2]., 4]. Csernobil volt az első példa a bevitt és belélegzett radiojódra, amely sugárzás okozta pajzsmirigy tumorgenezist eredményezett.

Jód

Számos tanulmány kimutatta, hogy a golyva, a noduláris golyva és a papilláris pajzsmirigyrák gyakorisága magasabb a jódhiányos területeken, mint azokban, amelyekben elegendő jód van [6, 7]. Kimutatták, hogy a jódhiány a TSH-szint növelésével vezet ezekhez az állapotokhoz. Ha azonban a golyva-profilaxist nagy jóddózisokkal végezzük jódhiányos területeken, ez néha jódfelesleget okozhat, ami a papilláris pajzsmirigyrák növekedését is okozza. Kimutatták, hogy azokon a területeken, ahol az elsődleges jódfelesleg van, például Japánban és Hawaiin, magas a papilláris pajzsmirigyrák előfordulása [2].

Környezet

A mai környezet számos káros vegyi anyagnak teszi ki a lakosságot. Ezek a vegyi anyagok a vízből, a levegőből vagy az élelmiszerekből származhatnak, beleértve számos kész élelmiszer-terméket. A lakosság a nitrátoknak van kitéve leggyakrabban. Mivel a nitrátokat számos mezőgazdasági célra használják, ezek kimosódhatnak az ivóvízbe, és a lakosságot nitrátoknak tehetik ki. A nitrátok megtalálhatók az ipari táplálkozási termékekben is. Ezenkívül a lakosság olyan vegyi anyagoknak is ki van téve, mint a benzol, formaldehid, peszticidek, biszfenol A, poliklórozott bifenil, polihalogénezett aromás szénhidrogének és polibrómozott difeniléter. Kimutatták, hogy ezek a vegyi anyagok golyvát és göbös golyvát okoznak, és egyesek genetikai tulajdonságaik miatt papilláris pajzsmirigyrákot is okozhatnak [2].

Mutációk

Számos mutáció göbös golyvához és papilláris pajzsmirigyrákhoz vezethet. A noduláris golyvával rendelkező betegek körülbelül 4–6% -ának van RAS mutáció, és az a RAS mutációnak jóindulatú vagy rosszindulatú daganata van. A RAS mutáció pozitív prediktív értéke 78%, negatív prediktív értéke 64%. Mutációk PAX8/PPARy, RET/PTC, BRAF, és RAS beszámoltak papilláris pajzsmirigyrákról, amely a leggyakoribb pajzsmirigyrák. BRAF és TERT a promóter mutációkról is beszámoltak, amelyek klinikai különbségeket okoznak a pajzsmirigy-differenciált rákos megbetegedésekben. Mitotikus ciklussal súlyozott mutációkat emlegettek agresszívebb papilláris pajzsmirigyrák típusokban is. Mutációk SPOP (4/38), ZNF148 (6/38), és EZH1 (3/38) jóindulatú csomókban jelentettek. A különféle vizsgálatokban mutatkozó különbségek ellenére azonban a noduláris golyvában a mutáció kimutatási arány kevesebb, mint 10% [8-10].

Az inzulinrezisztencia, az anyagcsere-szindróma és kapcsolatuk a pajzsmirigycsomóval

A golyva, a göbös golyva és a papilláris pajzsmirigyrák néhány legfontosabb oka a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia. Számos friss tanulmány a metabolikus szindróma, a pajzsmirigy inzulinrezisztencia növekedése, a pajzsmirigy csomósebességének növekedése és a papilláris pajzsmirigyrák arányának összefüggéseire összpontosított [11-20]. Kimutatták, hogy az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének értékelése (HOMA-IR) pozitívan kapcsolódik a pajzsmirigy térfogatához és a csomó jelenlétéhez [9]. Valójában pozitív kapcsolat van a metabolikus szindróma összes összetevője és a göbös golyva gyakorisága között. A legszorosabb összefüggés azonban az inzulinrezisztencia a pajzsmirigy-csomóval és a papilláris pajzsmirigyrákkal.

Ugyanez az összefüggés figyelhető meg az elhízásban, bár az inzulinrezisztenciától függetlenül. Elhízott férfiaknál és nőknél 1,53 kockázati arányt jelentettek a papilláris pajzsmirigyrák tekintetében (BMI ≥30 kg/m 2). 21 vizsgálat metaanalízise feltárta, hogy az elhízott egyének körében a papilláris rák előfordulása növekszik, míg a medulláris rák előfordulása csökken. Egy másik metaanalízis kimutatta, hogy a BMI 5 kg/m 2 növekedése a papilláris pajzsmirigyrák kockázatának jelentős növekedésével jár (relatív kockázat = 1,33) [21]. Kimutatták, hogy az elhízás elősegíti a pajzsmirigyrák progresszióját. Az molekuláris mechanizmusok, amelyek révén az elhízás növeli a pajzsmirigyrák kockázatát és elősegíti a rák előrehaladását, nem teljesen ismertek [22].

Az alábbiakban megvizsgáljuk a metabolikus szindróma-inzulinrezisztencia patogenezisének különböző útjait a pajzsmirigy hiperpláziájával, a pajzsmirigy csomójával és a rákkal. Az elhízás, a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia krónikus gyulladása számos ráktípus kockázati tényezője. Elhízás esetén a proinflammatorikus faktorok felszabadulása a zsírszövetből fokozódik, míg az adipokinek felszabadulása csökken. A gyulladásos tényezők a peritumorális szövet szignálközvetítőiként működnek a tumor növekedésében és progressziójában. A zsírszövet növekedésével a leptin szintézise fokozódik, a megnagyobbodott zsírszövet krónikus gyulladása pedig fokozza az IL-6 és TNF citokinek szekrécióját, amelyek hozzájárulnak a rák fejlődéséhez, növekedéséhez, progressziójához és áttétekhez [23]. A leptin és/vagy receptorának aberráns expresszióját számos rosszindulatú daganatban találták, beleértve a pajzsmirigyrákot is [24, 25]. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a leptin modulálja a pajzsmirigyrák sejtvonalainak növekedését, proliferációját és invázióját különböző jelátviteli utak aktiválásával, például Janus kináz/szignál transzduktor és transzkripció aktivátor, foszfoinozidid 3-kináz/protein kináz B/Akt és/vagy mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) [24, 25].

Pajzsmirigy-stimuláló hormon

A TSH a pajzsmirigy túlnyomórészt proliferatív molekulája. A TSH szérumszintjének emelkedése a pajzsmirigy térfogatának jelentős növekedését okozza. A TSH megfelelő időtartamú, akár minimális emelkedése is elegendő a golyva kialakulásához. A jódhiányos endémiás golyva-területeknek számos példája van erre a patogenezisre. Kimutatták, hogy ezeken a területeken általában a TSH enyhe vagy mérsékelt emelkedését észlelik, és ezek a golyvaképzés fő okai.

Az elhízott egyénekben gyakran megnövekedett a leptin a keringésben, ami csökkenti a trijód-tironin képződését azáltal, hogy elnyomja a II-es típusú jód-jodináz hatását a hipotalamusz paraventricularis magjának TRH-neuronjain. Ez a TRH növekedés serkenti a TSH szekrécióját a hypophysisben. Az elhízott egyének átlagos TSH-szintje 0,8–2,0 mU/L-rel magasabb, mint a nem elhízott egyéneknél. Idővel ez az enyhe emelkedés a golyva, a göbös golyva és a papilláris pajzsmirigyrák előfordulásának növekedését okozhatja [26, 27].

A hiperinzulinémia, az inzulinreceptor, az inzulinszerű növekedési faktor és a pajzsmirigycsomó/rák közötti kapcsolat

A hiperinsulinémia krónikus inzulinfeleslegre utal, és feltárja az inzulin mitogén hatását. Ez a hatás a sejtosztódás serkentésével a szövetek hiperpláziáját váltja ki, és antiapoptotikus hatások kiváltásával meghosszabbítja a sejtek túlélését [11]. Kimutatták, hogy a pajzsmirigyrákokban az inzulinreceptor szint emelkedik [28, 29]. Az inzulinreceptor és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) receptor (IGFR) szerkezetileg homológ. Így az inzulin mind az inzulinreceptorhoz, mind az IGFR-hez képes kötődni. Ezenkívül az inzulinreceptor és az IGFR dimerizálódva hibrid receptorokat képezhet, ami nem megfelelő kötődéshez vezethet [11]. Amikor az inzulin kötődik a receptorához, a foszfoinozidid 3-kináz útvonal aktiválódik, ami glükózfelvételhez vezet. Ezenkívül a MAPK kaszkád inzulinkötéssel is aktiválódik. A MAPK útvonal felelős a sejtek és szövetek szaporodásáért, valamint a génexpresszióért. Normális esetben a MAPK út a glükózfelvétel előtt van, de a MAPK út fiziológiai szinten korlátozott. A MAPK útja azonban az inzulinrezisztencia krónikus hiperinsulinémiájában is fontos szerepet játszik [11].

Az IGFR aktiválása az inzulinrezisztencia szempontjából is nagyon fontos. Úgy gondolják, hogy az IGFR aktivációja a rák számos típusában játszik fontos szerepet, a metabolikus szindróma gyakoribb előfordulásával. A pajzsmirigyrákban is szerepet játszik. Inzulinrezisztencia esetén csökken az IGF-eket megkötő keringő IGF-kötő fehérjék mennyisége. Ennek eredményeként a keringő szabad IGF-ek megnövekednek, és ezért azok az IGF-ek, amelyek természetesen társulnak az IGFR-ekkel. Ismeretes, hogy az IGFR szignállánc mitogén hatása is szerepet játszik [28-30].

Az IGFR-ek nem fordulnak elő nagyon sűrűn a normál tirocita membránban. Az IGFR membrán sűrűsége azonban jelentősen megnő a pajzsmirigy csomókban és a rákos megbetegedésekben. Szcintigráfia szerint az IGFR-ek sűrűbben fordulnak elő a hideg (nem rákos) csomók sejtmembránjaiban, mint a normoaktív és különösen a hiperaktív csomókban [28-30]. Az inzulinrezisztencia serkenti az IGF útját, valamint a pajzsmirigy szövetének inzulin útját.

Az inzulin receptor expressziójának megnövekedett szintjét figyelték meg a differenciált és nem differenciált pajzsmirigyrák szövetekben. A metformin hozzáadása a környezethez gátolja a tumorsejtek növekedését [31]. Ez a gátlás összefüggésbe hozható az adenozin-monofoszfát-kináz aktivációjával a sejtpályákban, valamint a rapamicin útvonal emlős célpontjának ezt követő gátlásával [31]. A koreai nemzeti egészségügyi adatokat értékelő retrospektív kohortvizsgálatban 128 453 metformint és 128 453 metformint nem használó személyt értékeltek papilláris pajzsmirigyrák miatt 7,8 éves követési időszak alatt. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a metforminnak védő hatása van a pajzsmirigyrák kialakulása ellen. A metformin kumulatív dózisától függően azonban ez a jótékony hatás később, de nem korai időszakokban jelentkezik. Ez a jótékony hatás különösen kifejezett a cukorbetegeknél, különösen az 50–64 éves korosztályban [32]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a metformin magas remisszióhoz vezetett, és a nyaki nyirokcsomó metasztázisának alacsonyabb megismétlődéséhez vezetett [33]. Ezeket az adatokat azonban a jövőben más tanulmányokkal is meg kell erősíteni.

Következtetések

Az elhízást, amely a világon növekvő járvány, a rendellenes vagy túlzott mértékű zsírfelhalmozódásként definiálják, amennyiben az károsítja az emberi egészséget. Az Egészségügyi Világszervezet 2014. évi jelentése szerint több mint 1,9 milliárd felnőtt túlsúlyos (39%), és több mint 600 millió felnőtt elhízott (13%) [34]. Az elmúlt években megnövekedett a pajzsmirigy csomók és a pajzsmirigyrák előfordulása. A nagyobb gyakoriságot okozó tényezők közül sok itt tárgyalt. Megjegyzendő, hogy az elhízás, a metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia lehet a legfontosabb tényező, amely manapság fokozza a göbös golyva és a pajzsmirigyrák előfordulását.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek potenciális összeférhetetlenséget.