A gyermekkori elhízással kapcsolatos endotheli diszfunkció: frissítés a patofiziológiai mechanizmusokról és a diagnosztikai fejlődésről

Tárgyak

Absztrakt

A gyermekkori elhízás veszélyezteti társadalmunk gyermekeinek egészséges jövőjét, mivel ez a későbbi életszakaszokban fokozott kardiovaszkuláris morbiditással és halálozással jár. Az endothel diszfunkció, az érelmeszesedés kialakulásának első lépése, már jelen van az elhízott gyermekeknél, és célzott kockázati tényezőt jelenthet. Az elmúlt évek technológiai fejlődése megkönnyítette a gyermekek endotheliális homeosztázisának nem invazív mérését. Ezáltal ez a téma végül megkapja a megérdemelt figyelmet. Ebben a cikkben arra törekszünk, hogy összefoglaljuk a gyermekkori elhízás endotheliális diszfunkciójával kapcsolatos legfrissebb felismeréseket. Megbeszéljük a perifériás endotheliális funkció mérésének módszertani előrelépéseit és a vaszkuláris homeosztázis újonnan azonosított diagnosztikai markereit. Végül meghatározzák a jövőbeli kihívásokat és perspektívákat arról, hogyan lehet hatékonyan kezelni a kardiovaszkuláris morbiditás és halálozás katasztrofális növekedését, amelyet az elhízott gyermekek okoznak, ha nem kezelik őket optimálisan.

Bevezetés

Az érelmeszesedés, az artériás endotheli diszfunkciója az élet korai szakaszában kezdődik, és nagyban felgyorsul a gyermekkori elhízás hátterében. Az elhízás ezért komoly egészségügyi veszélyt jelent a gyermekek számára, növelve a gyermek kockázatát klinikailag nyilvánvaló szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához a felnőtt életben (1). Noha a gyermekkori elhízás gyakorisága drámai módon megnőtt az elmúlt három évtizedben, úgy tűnik, hogy az arány a legtöbb országban fennsíkot ért el. Jelenleg az Egyesült Államokban a 12 és 19 év közötti gyermekek és serdülők körülbelül 20% -a elhízott (2).

Az endoteliális homeosztázis iránti növekvő érdeklődés új laboratóriumi módszereket vezetett be az endothelium sejtes vizsgálatára. Az endoteliális mikrorészecskék (EMP) (12,13), valamint az endoteliális progenitor sejtek (EPC) (14) és a keringő angiogén sejtek (CAC) (15) megjelentek az endoteliális károsodás és a javulás markereiként. Mindegyik szerepet játszik a gyermekkori elhízással kapcsolatos endothel diszfunkció folyamatában (16, 17). Ezért e sejtalapú markerek és az endothelium vazodilatációs funkciójának együttes értékelése ígéretes lehetőséget jelenthet az elhízott gyermekek kockázati rétegződésének és alapellátásának optimalizálására.

Ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy összefoglaljuk az elhízott gyermekek endotheliális diszfunkciójával kapcsolatos legfrissebb felismeréseket. Megbeszéljük az endoteliális funkciómérés módszertani előrelépéseit és a vaszkuláris homeosztázis új biomarkereit. Végül feltárjuk a gyermekkori elhízás kezelésének jövőbeli kihívásait és perspektíváit.

Új tényezők, amelyek befolyásolják a gyermekkori elhízást - az endothel diszfunkcióját

Elhízott gyermekeknél több kardiovaszkuláris kockázati tényező van jelen, amelyek mind negatívan befolyásolják az endothel működését (18). Az endothel diszfunkció összefoglalja e kockázati tények összesített terhét, és ezért kiváló helyettesítő markert jelenthet a korai szív- és érrendszeri betegségek számára ( 1.ábra ). Az elhízott gyermekek kockázati tényezői nemcsak a klasszikus kardiovaszkuláris rizikófaktorok, például a magas vérnyomás (19), hanem az újonnan felfedezett citokinek és jelátviteli molekulák, beleértve a mikro-RNS-t (miRNS-eket) is. Ezeknek a tényezőknek a hatását klinikai és fundamentális vizsgálatok igazolták, és az alábbiakban e téren a legfrissebb adatokat tárgyaljuk.

Az elhízással kapcsolatos endotheliális diszfunkció meghatározói gyermekeknél. A bal oldalon összefoglaljuk azokat a kardiovaszkuláris rizikófaktorokat, amelyek befolyásolhatják az elhízott gyermekek endotheliális működését. Jobb oldalon noninvazív technikákat mutatunk be a makrovaszkuláris (FMD) és a mikrovaszkuláris endothel diszfunkció (Endo-PAT) értékelésére.

A dislipidémia egy másik olyan tényező, amely részt vesz az elhízott gyermekek endotheliális funkciójának károsodásában. A megnövekedett LDL-koleszterinszint elhízott felnőtteknél gyakran megfigyelhető, de elhízott gyermekeknél ritkán figyelhető meg (19). Ezért a figyelem középpontjában a közelmúltban a HDL-koleszterin áll. A HDL-koleszterin a kardiovaszkuláris kockázat csökkenésével jár együtt a felnőtt populációkban (26). Váratlanul a felnőttek HDL-koleszterinszintjének emelésére irányuló farmakológiai kísérletek nem igazolták a szívkoszorúér-események kockázatának csökkenését (27). A HDL azonban egy komplex lipoprotein, amely több mint 1000 lipidet és 70 fehérjét tartalmaz (28). Ez a sokoldalú kompozíció megalapozhatja a HDL hatásainak sokféleségét, beleértve antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságait is. Ez alapján Matsuo et al. (29) kimutatta, hogy az elhízott gyermekeknél a HDL működése károsodott. Különösen a fiatal elhízott HDL kevésbé képes stimulálni az endotheliális nitrogén-oxid szintáz aktivitást és ezáltal az endotheliális funkciót (30). A hat hónapos edzés elősegítette a HDL funkció javulására való hajlamot, amelyre a szerzők azt feltételezték, hogy az edzés nem volt elég intenzív a statisztikai szignifikancia eléréséhez (29).

A legújabb fejlemények ezen a területen azt is jelzik, hogy a HDL a miRNS-ek fő hordozója (31). A miRNS-ek kicsi (20-25 nukleotid) nem kódoló RNS-molekulák, amelyek szabályozzák a fehérjét kódoló gének expresszióját, és új biomarkerekként és terápiás célpontokként jelennek meg. A miRNS-ek feltárása, amelyek kifejezetten az endothel maladaptáció első jeleire vonatkoznak, lehetővé teheti az elhízott gyermekek korábbi azonosítását, akiknél fokozott a kardiovaszkuláris kockázat (31). Ráadásul felnőtteknél a testmozgás képes a HDL-t elősegíteni, hogy proangiogénebb miRNS-profilt indukáljon az endoteliális sejtekben (32). Hogy ez utóbbi igaz-e a gyermekekre is, azt még be kell bizonyítani.

Az adipociták hatalmas mennyiségű citokint választanak ki, az úgynevezett adipokinek, és mint ilyen, a zsírszövet megfelel az endokrin szerv kritériumainak (40). Gyermekkori elhízás esetén a hipertrófiás zsírszövetet behatolják a makrofágok, aminek következtében az adipocita adhéziós molekulák felemelkednek. Ez a folyamat a monociták diapedéziséhez vezet, és elindítja az adipogenezis és a gyulladás ördögi körét (41). Számos adipokin, köztük a leptin és az adiponektin, közvetlen hatást gyakorol az endotheliális funkcióra, 42,43. A kemerin, egy új adipokin, amely a gyulladás és az elhízás kereszteződésében található, valószínűleg befolyásolhatja a vaszkuláris endotheliumot is. Elhízott gyermekeknél megnövekedett keringő kemerinszinteket figyeltek meg (44), szorosan korrelálva az endothel diszfunkció mértékével. A kemerin tenyésztett endoteliális sejtekhez történő hozzáadása emellett a fehérvérsejtek adhéziós molekuláinak expresszióját is szabályozta. Ezen túlmenően, mind a gyermekkori elhízás, mind a gyulladás oxidatív stresszhez vezet (45,46,47), mivel reaktív oxigénképződést váltanak ki és csökkentik az antioxidáns kapacitást.

Akárcsak a felnőtteknél, az elhízott gyermekeknél az alvási apnoe igen elterjedt (48), és rontja az endotheliális funkciókat (49). Az alvási apnoe, a gyermekkori elhízás és a gyulladás közötti kapcsolatot nemrégiben vizsgálták a keringő pentraxin-3 szintjének mérésével, amely a kardiovaszkuláris kockázat viszonylag új biomarkere (50). A plazma pentraxin-3 szint pozitívan korrelál a BMI-vel és az elhízott gyermekek obstruktív alvási apnoe szindrómájának súlyosságával. Ezen kívül Kim et al. kimutatta, hogy a pentraxin-3 korrelál az elhízott gyermekek körében keringő EMP számával (51). Érdekes lehet a pentraxin-3 mint új biomarker kutatása a gyermekkori elhízás hátterében.

Az elhízott gyermekek és serdülők körében gyakori az inzulinrezisztencia. Az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció közötti kölcsönös kapcsolatok ördögi kört okoznak, ami anyagcsere-, vese- és szív- és érrendszeri betegségekhez vezet (52). Az inzulin erős értágító (53). Inzulinrezisztencia esetén azonban az endothel sejtek szelektíven ellenállnak ezeknek az értágító hatásoknak. Az inzulin serkenti az endothelin-1, egy erős érszűkítő (54) termelését. Egészséges egyéneknél az exogén endothelin-1 csökkent perifériás inzulinérzékenységhez vezetett (55). Összefoglalva, az inzulinrezisztencia endothel diszfunkcióhoz vezethet és fordítva.

A pszichológiai pszichoszociális distressz nagyon elterjedt az elhízott gyermekeknél (56). Ezenkívül a düh, a depresszió és a szorongás pontszámai negatívan korrelálnak az egészséges gyermekek endotheliális funkciójával (57). A mechanizmusok azonban valószínűleg posztnatális eredetűek, mivel egy nemrégiben végzett nagy populációs tanulmány nem talált összefüggést a terhesség alatti anyai stressz és a 10–12 éves gyermekek endoteliális funkciója között (58). Meg kell azonban vizsgálni, hogy a pszichológiai tulajdonságok növelik-e az elhízott gyermekek kardiovaszkuláris kockázatát.

Összegzésként elmondható, hogy a gyermekkori elhízás gyorsan növekvő gyakorisága egyértelműen felébresztette a tudományos közösséget. Ennek ellenére a szív- és érrendszeri betegségek prevalenciájának katasztrofális növekedésének megelőzése érdekében fokoznunk és javítanunk kell a gyermekkori elhízással összefüggő endotheliális diszfunkció mögött álló mechanizmusok megértését. Az endoteliális funkció értékelésének új noninvazív módszerei már könnyedén alkalmazhatók gyermekeknél, ezáltal megalapozva az alapos klinikai és transzlációs vizsgálatokat. A következő bekezdésekben ezeket a technológiai előrelépéseket tárgyaljuk a módszertanban.

Az elhízással társult endoteliális funkciómérés technológiai fejlődése

Több mint 20 évvel ezelőtt bevezették az első nem invazív módszert, az úgynevezett áramlás-mediált dilatációt (FMD) az endoteliális funkció mérésére (59). Újabban a perifériás artériás tonometriát (Endo-PAT) fejlesztették ki az FMD felhasználófüggő hátrányainak leküzdésére (60). Az Endo-PAT esetében pneumatikus szondát helyeznek mindkét mutatóujjra. Ezután az FMD-módszerhez hasonlóan egy vérnyomásmérőt szupriszisztolés nyomás alá fújnak, ami a brachialis artéria átmeneti elzáródását kényszeríti. A kis ellenállású edények nyírófeszültség okozta tágulása nyomáskülönbségeket okoz, amelyeket regisztrálunk és impulzus hullám amplitúdóként fejezünk ki. Az Endo-PAT rendszerhez mellékelt szoftver ezután automatikusan kiszámítja a reaktív hiperémia indexet (RHI) az elzáródás után 90 másodperccel kezdődő impulzus-hullám amplitúdójának 60 másodperc arányában, elosztva az alapvonal impulzus-hullám amplitúdójával. Bár az FMD-vel ellentétben az endothelium-függő értágulat értékelése nem lehetséges.

Sejtből származó markerek az elhízott gyermekek endotheliális károsodásához és javításához

Az endoteliális károsodás és a javítás közötti egyensúlyhiány. Megjelenik az egyensúlyhiány az endothel károsodása (a keringő EMP magasabb száma) és az endotheliális helyreállítás (alacsonyabb EPC szám és a CAC károsodott funkciója) között a gyermekkori elhízással összefüggő endotheliális diszfunkcióban (b), míg a normál testsúlyú gyermekek kiegyensúlyozott helyzetét is ábrázolják (a).

A CAC a vaszkuláris regeneráció legfejlettebb sejtes szereplője. A CAC a tapadó mononukleáris sejtek, amelyek a perifériás vér mononukleáris sejtjeinek 4–7 napos tenyésztése után jelennek meg az endothelsejt-táptalajban, fibronektinnel bevont lemezek alkalmazásával (77). Hozzájárulnak az endothel helyreállításához azáltal, hogy vonzzák a keringő EPC-t a vérben, és az angiogén növekedési faktorok szekrécióján keresztül serkentik integrációjukat a sérült endotheliumba. Az elhízott felnőtteknek csökkent és diszfunkcionális CAC-értéke van (78). Elhízott gyermekeknél a CAC funkcionálisan is hibás (79), ezáltal a gyermekek egyensúlyát még jobban eltolva a nagyobb endothel károsodás és a csökkent javítási képesség felé ( 2. ábra ).

Ennek ellenére, az elhízott felnőttek CAC-jával ellentétben, az elhízott fiatalok CAC-ja még nem rezisztens a leptin proangiogén hatásainak. Az főleg az emberi energia homeosztázis és az étvágy szabályozásában játszott adipokin-leptin (80) számos atherogén, trombotikus és angiogén hatással bír a kardiovaszkuláris homeosztázisra (81). Ebben a tekintetben a leptin fokozza a CAC migrációs aktivitását normál testsúlyú felnőtteknél (82). Elhízott felnőtteknél a CAC leptinrezisztenciája súlycsökkenéssel legyőzhető (83). Érdekes, hogy a normál testsúlyú gyermekek CAC migrációs képessége nem javítható tovább a leptinnel történő stimulálás után, ami azt jelzi, hogy normál testsúlyú gyermekeknél a CAC funkció valószínűleg a maximális (79).

Összegzésként elmondhatom, hogy az endothel károsodásának és helyreállításának új sejtjelzői lehetővé tehetik a kutatók számára, hogy nagyobb betekintést nyerjenek az elhízott gyermekek endothelbiológiájába. In vitro A munka most azt sugallja, hogy ezek a markerek nem csupán az endothelium állapotát tükrözik, hanem hatékonyan hozzájárulnak az endotheli diszfunkció progressziójához vagy visszafordulásához patológiás körülmények között. A fiatal, elhízott gyermekekkel kapcsolatos tanulmányi eredményeket a következő bekezdések tárgyalják.

Új meglátások az endothel diszfunkció kezeléséről

Az endothel diszfunkciót hagyományosan reverzibilis folyamatnak tekintik. A fogyás a kalóriabevitel csökkentésével és/vagy a fizikai aktivitás növelésével az elhízott gyermekek endotheliális diszfunkciójához kapcsolódó több kardiovaszkuláris kockázati tényezőt kezeli (84). A közvetett hatások mellett a súlycsökkenés az endotheliumot is közvetlenül befolyásolja az endotheliális nitrogén-oxid szintáz stimulálásával (85). Elhízott gyermekeknél az étrend és a testedzés kombinációja képes javítani a makrovaszkuláris endoteliális funkciót 6-8 hét után (86,87). A mikrovaszkuláris endotheliális funkció javításához azonban 10 hónap felügyelt étrendre és testmozgásra van szükség (88) . A mikrovaszkuláris endothel diszfunkciója ezért sokkal nehezebben kezelhetőnek tűnik, mint a makrovaszkuláris endothel diszfunkció. Hosszabb jelenléte jól magyarázhatja az endotheliális rendellenes működés leküzdéséhez és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentéséhez szükséges időbeli eltéréseket.

A mikrovaszkuláris endothel funkció javulásával együtt elhízott gyermekeknél differenciált EPC és EMP toborzást figyelnek meg. Legutóbbi munkánk során az elhízott gyermekeknél a vér EPC-száma csúcsértékű 5 hónapos étrend és testmozgás után, míg 10 hónapos korban jelentősen csökken a keringő EMP. 10 hónappal az EPC szintek visszatértek az alapvonalra. Feltételezzük, hogy a magas EPC-számok iránti igény megszűnt, mivel az endotheliális károsodás jelentősen csökkent. Az általános iskolás gyermekek nagy csoportjában minden iskolai napon végzett 1 edzés az EPC számának jelentős növekedéséhez vezetett (89). Ezeknek a gyermekeknek azonban csak 13% -a volt elhízott vagy túlsúlyos, korlátokat szabva az összehasonlításra. Tudomásunk szerint a diéta és a testgyakorlás hatását az elhízott gyermekek keringő EMP számára korábban nem írták le. Érdekes, hogy a mikrorészecskék, beleértve az EMP-t, előnyösnek vagy károsnak tekinthetők (73), ezért az elhízott gyermekek EMP-jével kapcsolatos további információk érdekesek lehetnek.

Jövőbeli kihívások és perspektívák

Következtetések

Az elmúlt években a figyelem a gyermekkori elhízással összefüggő endothel diszfunkció mechanizmusaira irányult át egy kezdeti időszak után, amikor minden szem elhízott felnőttekre irányult. A gyermekkori elhízással összefüggő endotheliális diszfunkció meghatározóit, sejtalapú és biokémiai, ma már egyre inkább feltárják. Az elhízott gyermekek a kiterjedt endotheliális aktiváció, diszfunkció és károsodás mellett csökkentik az endogén érrendszeri helyreállóképességet. A kisebb ellenállású erekben az endothel diszfunkciója szintén nehezebbnek tűnik, mint a nagy erek endotheliális diszfunkciója. Nyilvánvalóan sokkal több kutatásra van szükség a gyermekkori elhízással kapcsolatos mikro- és makrovaszkuláris endotheliális diszfunkció teljes megértéséhez. Tudomásul vesszük, hogy ez jelentős beruházást igényel, de az elhízott gyermekek nem optimális kezelésének és az elhízott felnőtteknek felnövő, társbetegségek kialakulásának társadalmi-gazdasági terhe még nagyobb. Ez a költség a közelmúltban becslések szerint nem kevesebb, mint 19 000 USD/fő (94). Végül a tanulmányokat nem csupán tudományos okokból kell megindítani, hanem ami még fontosabb, hogy társadalmunk elhízott gyermekeinek szív- és érrendszeri jövőjét biztosítsuk.

Pénzügyi támogatási nyilatkozat

A kézirat elkészítéséhez nem érkezett pénzügyi támogatás.