A gyomor-bél traktus eozinofil rendellenességei: frissítés
Erminia Ridolo
Parmai Egyetem Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszéke, via Gramsci, 14, 43100 Parma, Olaszország
Valerie Melli
Parmai Egyetem Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszéke, via Gramsci, 14, 43100 Parma, Olaszország
Gianluigi De ’Angelis
Parmai Egyetem Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszéke, via Gramsci, 14, 43100 Parma, Olaszország
Irene Martignago
Parmai Egyetem Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszéke, via Gramsci, 14, 43100 Parma, Olaszország
Absztrakt
Háttér
A primitív eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) és az eozinofil gyomor-bélgyulladás egy olyan betegségcsoport része, amelyet Kaijser először 1937-ben írt le, és amelyeket EGID-nek (eozinofil gyomor-bélrendszeri betegségek) neveznek [1]. Ezeket a klinikai egységeket a gyomor-bél traktus szelektív infiltrációja jellemzi eozinofilekkel, az ismert eozinofília egyéb okainak hiányában.
Az EGID-ek iránti érdeklődés a legutóbbi évtizedekre vezethető vissza, és e rendellenességek ritkasága miatt az epidemiológiáról, a patogenezisről, a terápiáról és az eddig rendelkezésre álló eredményekről részleges adatok állnak rendelkezésre. Sürgősen szükség van az EGID-ek jobb jellemzésére, az etiológia megértésére és egy pontosabb terápiás megközelítés meghatározására. Valójában a jelenlegi kezelések még ellentmondásosak, és nincs egyetértés abban, hogy meddig kell fenntartani az étrendet és/vagy a szteroidterápiát.
Eozinofil nyelőcsőgyulladás
Az EoE a nyelőcső krónikus gyulladásos betegsége, immunallergiás patogenezissel, amelyet eozinofil infiltráció (≥15 Eo/nagy teljesítményű mező [HPF]) és másodlagos fibrózis jellemez [1]. Az EoE-t egykor ritka klinikai entitásnak tekintették, és valójában a ’90 -es évekig viszonylag ismeretlen volt, míg mostanra egyre nagyobb az érdeklődés.
Az Egyesült Államokban és Európában epidemiológiai vizsgálatok szerint az EoE előfordulása 50 beteg/100 000 lakos [2].
Az EoE bármilyen életkort érinthet, a csecsemőkortól az időskorig, de a diagnózis gyakoribb a harmadik/negyedik évtizedben [3]. A férfi alanyokat gyakrabban érinti, mint a nőstényeket, 3: 1 arányban [2, 3]. Ennek a nemi különbségnek az oka még nincs megmagyarázva, de a thymás stroma lymphopoietin (TSLP) génjében egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) azonosítottak az Xp22.3 kromoszómán és az Yp11.3 kromoszómán is. Ezek a megállapítások magyarázatul szolgálhatnak az EoE hímivarú előfordulására [4]. A kaukázusi etnikumot gyakrabban érdekli az EoE, egyes esettanulmányokban 90% -os túlsúlyról számoltak be. A betegség azonban afroamerikai, ázsiai, őslakos amerikai és spanyol populációkat is érintheti [5].
Patogenezis
Az EoE patogenezise összetett, sok tényezővel, különösen genetikai és környezeti tényezőkkel, és a pontos mechanizmus még mindig nem ismert. Úgy tűnik, hogy a környezeti tényezők jelentős szerepet játszanak az EoE kialakulásában: valójában bár az öröklődési arány körülbelül 70%, a monozigóta ikrek közötti összhang csak 30%, ami a környezeti tényezők erőteljes szerepére utal (81,0%) [6]. Egy fontos epidemiológiai tanulmány, amelyet Cincinnati-ban (USA) végeztek, az EoE-ben szenvedő betegek 1366 családjának 6108 egyedét értékelte: a megismétlődés kockázati arányát 10–64-szeresére növelték az általános populációhoz képest, és az EoE előfordulási gyakorisága rokonokban volt 1,8 és 2,4% között, a párkapcsolattól és a nemtől függően [6].
Az irodalomban összefüggést jelentettek az EoE és néhány örökletes kollagén változás között, mint például a Marfan és az Enhlers-Danlos szindróma [7]. Újabban egy másik társult betegségről számoltak be: három EoE-ben szenvedő beteg hipertrófiás kardiomiopátiában szenvedett, ami arra késztette a szerzőket, hogy javasoljanak egy lehetséges genetikai változást mindkét betegség hátterében [8].
Számos genetikai változást azonosítottak EoE-ben szenvedő betegeknél. A leggyakoribb érintett gén az eotaxin-3, az eozinofileken aktív kemokin, amely alapvető szerepet játszik az EoE-ben. Valójában a nyelőcső nyálkahártyájában 53-szor többet expresszálódik, mint egészséges egyéneknél. A változást az SNP képviseli az eotaxin-3 gén 3 'transzlálatlan régiójában [5, 9].
Egy másik fontos mutáció a TSLP génjére és annak kockázati alléljaira vonatkozik, mint például az rs3806932, amely az 5q22 kromoszómán található. A TLSP egy hámsejtek által termelt citokin, amelynek hatása abban áll, hogy Th2 sejt-közvetített választ indukál dendritikus sejtekben [10–12]. Úgy tűnik, hogy a TLSP-receptor SNP-je is szerepet játszik, és jelenléte az Y kromoszómán lehet az oka az EoE hím prevalenciájának [11].
Egy nemrégiben készült tanulmány felvetett egy lehetséges mechanizmust, amely megalapozza a TLSP szerepét az EoE fejlesztésében. Ezen eredmények szerint a specifikus élelmiszer-antigének (tyúktojás ovalbumin) kiválthatják a TSLP szekréciót a nyelőcső differenciált hámsejtjeiben [13].
Míg az eotaxin-3 és a TLSP felelős az epitheliális diszregulációért, az EoE-ben a gátfunkció is megváltozik. Ebben az esetben a másik két fehérje érintett: a filaggrin és a desmoglein-1.
A filaggrin (2282del4) génjének SNP-jét 365 EoE-ben szenvedő betegcsoportban elemeztük 165 egészséges alanyhoz viszonyítva, ami szignifikáns összefüggést mutatott a betegséggel (OR = 5,0) [11]. Az EoE-ben szenvedő betegeknél megfigyelt nyelőcsőhámsejtek hiperpláziája másodlagos az epidermális differenciálódást szabályozó gének csökkent expressziója miatt. Az egyik ilyen hiányzó fehérje a desmoglein 1 (DSG1), amelynek hatása fontos a nyelőcső hatékony gátjának fenntartásához [14]. Ezenkívül a DSG1 downregulációja elősegíti a periostin, egy extracelluláris mátrixfehérje, amely részt vesz a nyelőcsőszövet fibrózisában, upregulációjában [15].
Az eozinofilek szerepe megkérdőjelezhetetlen olyan erős gyulladásgátló mediátorok, mint a citokinek, GM-CSF, TGF-β és TNF-α, Th2 limfociták és ezek citokinjei (IL-5, IL-4, IL- 13) amelyek az adaptív immunitás koordinálásának fő szereplői az EoE patogenezisében. Az IL-5 az eozinofil aktiváció és toborzás legfontosabb közvetítője. Hatását megerősíti egy tanulmány, amely kimutatja a túlexpresszióját EoE-s gyermekbetegek nyelőcső biopsziáiban [16]. Az IL-13-at elsősorban Th2 sejtek termelik, és aktiválása az eotaxin-3 fokozott generációjához vezet. Az IL-13 magas koncentrációját detektálták a nyelőcső biopsziáiban [17]. Az IL-4 az IL-13-mal együtt serkenti az eotaxin-3 termelését [12].
A közelmúltban a 2p23-on átívelő EoE genom-szintű genetikai társulását azonosították, a calpain 14 (CAPN14) gént. A CAPN14 egy IL-13 által indukált gén, amely a kalpain 14-et, egy cisztein-proteázt kódolja, amely túlzottan expresszálódik az EoE-vel rendelkező betegek nyelőcső biopsziáiban [12, 18]. A 14-es calpain szerepe nincs egyértelműen meghatározva, de túlexpressziója az 1-es desmoglein elvesztését is eredményezi [18].
Az IL-13 felelős az EoE patogenezisében szerepet játszó egyéb gének, például a BANCR (BRAF-aktivált nem kódoló RNS) és az NTRK1 (1. típusú neurotrop tirozin-kináz-receptor) expressziójának növeléséért. A nyelőcső biopsziákban végzett RNS szekvenálás a helyi hipereozinofíliáért felelős lcnRNS BANCR túlzott expresszióját azonosította. A BANCR a periosztintermelés növekedésével is összefügg [19]. Az NTRK1 az IL-13 korai transzkripciós célpontja, és expressziója magasabb az EoE-ben szenvedő betegek nyelőcsőszövetében, mint egészséges egyéneknél. Megnövekedett koncentrációja meghatározza az NGF (Neurotrop Tirozin Kináz) ligandumának fokozott válaszát, amelynek elsődleges szerepe van a hiperpláziában [20]. Az IL-13 felelős a CCL11, CCL24 és CCL26 kemokinek eotaxinokból történő termelésének előidézéséért is [5]. Az IL-5 és IL-13 régiók klaszterében más genetikai variánsokat azonosítottak, de szerepük nincs egyértelműen meghatározva [12]. Az EoE patogenezis új szereplőit nemrégiben azonosították: hízósejtek és invariáns természetes gyilkos T (iNKT).
A hízósejtek úgy tűnik, hogy hozzájárulnak az EoE felszabadításához a prosztaglandin D2-t, amely képes eozinofileket toborozni a nyelőcsőbe [21]. Valójában az EoE állatmodelljeiben a hízósejtek száma megnő az allergén stimuláció után, az inger idővel és dózisával arányosan [22].
Az iNKT a T-sejtek szubpopulációja, amelyek koncentrációja az EoE-ben szenvedő betegek nyelőcső biopsziáiban megnő az egészséges alanyokhoz képest. Ezek a sejtek képesek felismerni a glikolipid antigént, és ez megmagyarázhatja az EoE kialakulásában betöltött szerepüket: az iNKT sejthiányos CD1d-null egereket megvédték az élelmiszerallergén által indukált EoE-től, míg ugyanazokban az állatokban az iNKT aktiválása elegendő az EoE indukciójához. Valójában aktiválásuk gyulladásos citokinek, köztük IL-4, IL-5 és IL-13 felszabadulását indukálja [23]. Sőt, egy nemrégiben készült tanulmány arra utal, hogy a tej szfingolipidjei stimulálhatják az iNKT sejteket ezen citokinek előállítására [24].
Az eozinofilek által felszabadított és az EoE patogenezisében szerepet játszó másik mediátor a TGF-β1. A hámsejtek szaporodását és az extracelluláris átalakulást közvetíti a fibrózisban szerepet játszó gének, azaz a mátrix metalloproteináz 2 [12] szabályozásán keresztül. A leukotrién C4 szintén hozzájárulhat a fibrózis súlyosbodásához LTD4 és LTE metabolitjai révén, amelyek képesek stimulálni a sima sejtek összehúzódását [5].
Az inhaláló allergének EoE kialakulásában betöltött szerepét illetően biztosak az adatok, amelyek az érintettségüket támogatják. Yamazaki és mtsai tanulmányában. 25 EoE-ben szenvedő páciens mononukleáris sejtjeit inkubáltuk inhaláló allergénekkel (poratka, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata és parlagfű pollen): az allergénekre adott válaszként szignifikánsan magasabb IL-5 és IL-13 szinteket detektáltunk, mint az egészséges kontrolloknál, még nyilvánvaló IgE-közvetített szenzibilizálás hiányában is [31]. Egy másik állatkísérleti vizsgálat kimutatta, hogy az érzékenyített egerekben az intranazális expozíció az inhaláló allergénnek (A. fumigatus) nyelőcső eozinofíliát, eozinofil degranulációt és hámsejtplasztikát indukált [32].
Ezenkívül egy szezonális légúti allergiás betegeknél végzett vizsgálat összefüggést állapított meg a nyelőcső eozinofil infiltrációja és a szezonális tünetek között [33]. Valójában az EoE új diagnózisainak szezonális eloszlását igazolták: egy egyéves tanulmány rámutatott, hogy 41 felnőtt betegben az új EoE diagnózis gyakoribb volt a tavaszi hónapokban (41 beteg 44% -a, 18-ból 41) [10], míg A gyermekpopuláció 6 éves retrospektív elemzése megerősítette, hogy az új diagnózis télen lényegesen ritkább, mint más évszakokban [11]. Egy retrospektív ausztrál tanulmány az EoE-ben szenvedő betegeknél a pollenszezonban a nyelőcső étel bolusának nagyobb megismétlődését jelentette [12].
Ezenkívül az EoE-ben szenvedő betegeknél gyakori a pán-allergének iránti szenzibilizáció, amely felelős az inhalációs és az élelmiszer-allergének keresztreakciójáért. Különösen úgy tűnik, hogy a PR-10, a Bet v 1 nyírallergén szenzibilizáció nagyon gyakori: Van Rhijn vizsgálatában a betegek 39% -a érzékenyíti ezt a molekulát [34]. Egy nemrégiben elvégzett tanulmányban kimutatták, hogy a bolus, mint az EoE első tünete, a súlyosabb eozinofil infiltráció és a PR-10 iránti szenzibilizáció között fennáll a kapcsolat [35].
Megjegyzendő, hogy az EoE által érintett gyermekek és felnőtt lakosság körében különbségek vannak a szenzibilizációs mintákban, az életkor előrehaladtával az inhalációs allergia fokozatosan növekszik, és ezzel párhuzamosan csökken az élelmiszer-szenzibilizáció. Ezek a különbségek, bár nem specifikusak az EoE-re, összefüggenek a beteg életkorával és fontos terápiás vonatkozásokkal járnak, ami arra utal, hogy az ételallergének domináns szerepet játszanak a gyermekeknél.
Klinikai előadás
Mint fent említettük, az EoE bármilyen életkorra hatással lehet, de a klinikai megjelenés különbözik a gyermekek és a felnőtt betegek között [26]. Felnőtteknél a leggyakoribb tünetek a diszfágia, az étkezési bolus, a mellkasi és az epigasztrikus fájdalom, amelyek kialakulása hasonló a PPI-hez (Pomp Proton Inhibitorok) - nem reagálnak a GERD-re [26]. Gyermekgyógyászati betegeknél a leggyakoribb megnyilvánulás az étel elutasítása és a növekedés visszamaradása csecsemőknél, hányás, hányinger és hasi fájdalom az idősebb gyermekeknél [4]. Fontos megállapítani a megküzdési mechanizmus jelenlétét is, amelyet a betegek lenyelés közben alkalmazhatnak a tünetek legyőzése érdekében [36].
Endoszkópos leletek
A gasztroszkópia során lehetséges makroszkópos leletek a következők: nyálkahártya ödéma, fehér váladékok, hosszanti barázdák, koncentrikus gyűrűk (a nyelőcső „trachealizációja”) és szűkület. Az esetek körülbelül 20% -ában azonban a nyelőcső makroszkopikusan normálisnak tűnhet. Egy metaanalízis, amely 4678 EoE és 2742 kontrollos beteget tartalmazott, az endoszkópos jellemzők következő gyakoriságát becsülte: trachealizáció 44% -ban, lineáris barázda 48% -ban, fehér váladék 27% -ban, stenosis 21% -ban és kaliber csökkenés 9% [ 37]. Ezen endoszkópos tulajdonságok egyike sem patognomonikus az EoE esetében: az érzékenység alacsony, a szűkület 15% -a és a nyelőcső gyűrűi között 48% között mozog, míg a specificitás a halvány nyálkahártya esetében 90% és a szűkület esetében 95% között mozog [37] (1. ábra).
- A gyomor-bél traktus eozinofil rendellenességei frissítik a klinikai és molekuláris allergiát
- Emésztőrendszeri rendellenességek RxMed betegségek és készítmények; Leírás
- Az epeutak és a hasnyálmirigy funkcionális rendellenességei Bél
- EoE és csirke, kávé és PPI fogyasztása - eozinofil rendellenességek - inspirál
- Elemi, Félelem,; Hipoallergén; Képletek Hízósejt-aktiválás és emésztőrendszer