A gyomor-bél traktus eozinofil rendellenességei: frissítés

Absztrakt

Háttér

A primitív eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) és az eozinofil gyomor-bélgyulladás egy olyan betegségcsoport része, amelyet Kaijser először 1937-ben írt le, és amelyeket EGID-nek (eozinofil gyomor-bélrendszeri betegségek) neveznek [1]. Ezeket a klinikai egységeket a gyomor-bél traktus szelektív infiltrációja jellemzi eozinofilekkel, az ismert eozinofília egyéb okainak hiányában.

Az EGID-ek iránti érdeklődés a legutóbbi évtizedekre vezethető vissza, és e rendellenességek ritkasága miatt az epidemiológiáról, a patogenezisről, a terápiáról és az eddig rendelkezésre álló eredményekről részleges adatok állnak rendelkezésre. Sürgősen szükség van az EGID-ek jobb jellemzésére, az etiológia megértésére és egy pontosabb terápiás megközelítés meghatározására. Valójában a jelenlegi kezelések még ellentmondásosak, és nincs egyetértés abban, hogy meddig kell fenntartani az étrendet és/vagy a szteroidterápiát.

Eozinofil nyelőcsőgyulladás

Az EoE a nyelőcső krónikus gyulladásos betegsége, immunallergiás patogenezissel, amelyet eozinofil infiltráció (≥15 Eo/nagy teljesítményű mező [HPF]) és másodlagos fibrózis jellemez [1]. Az EoE-t egykor ritka klinikai entitásnak tekintették, és valójában a ’90 -es évekig viszonylag ismeretlen volt, míg mostanra egyre nagyobb az érdeklődés.

Az Egyesült Államokban és Európában epidemiológiai vizsgálatok szerint az EoE előfordulása 50 beteg/100 000 lakos [2].

Az EoE bármilyen életkort érinthet, a csecsemőkortól az időskorig, de a diagnózis gyakoribb a harmadik/negyedik évtizedben [3]. A férfi alanyok gyakrabban érintettek, mint a nők, 3: 1 arányban [2, 3]. Ennek a nemi különbségnek az oka még nincs megmagyarázva, de a thymás stroma lymphopoietin (TSLP) génjében egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) azonosítottak az Xp22.3 kromoszómán és az Yp11.3 kromoszómán is. Ezek a megállapítások magyarázatul szolgálhatnak az EoE hímivarú előfordulására [4]. A kaukázusi etnikumot gyakrabban érdekli az EoE, egyes esettanulmányokban 90% -os túlsúlyról számoltak be. A betegség azonban afroamerikai, ázsiai, őslakos amerikai és spanyol populációkat is érintheti [5].

Patogenezis

Az EoE patogenezise összetett, sok tényezővel, különösen genetikai és környezeti tényezőkkel, és a pontos mechanizmus még mindig nem ismert. Úgy tűnik, hogy a környezeti tényezők jelentős szerepet játszanak az EoE kialakulásában: valójában bár az öröklődési arány körülbelül 70%, a monozigóta ikrek közötti összhang csak 30%, ami a környezeti tényezők erőteljes szerepére utal (81,0%) [6]. Egy fontos epidemiológiai tanulmány, amelyet Cincinnati-ban (USA) végeztek, az EoE-ben szenvedő betegek 1366 családjának 6108 egyedét értékelte: a kiújulás kockázati arányát 10–64-szeresére növelték az általános populációhoz képest, az EoE előfordulási gyakorisága rokonoknál 1,8 és 2,4% között, a párkapcsolattól és a nemtől függően [6].

Az irodalomban összefüggést jelentettek az EoE és néhány örökletes kollagén változás között, mint például a Marfan és az Enhlers-Danlos szindróma [7]. Újabban egy másik társult betegségről számoltak be: három EoE-ben szenvedő beteg hipertrófiás kardiomiopátiában szenvedett, ami arra késztette a szerzőket, hogy javasoljanak egy lehetséges genetikai változást mindkét betegség hátterében [8].

Számos genetikai változást azonosítottak EoE-ben szenvedő betegeknél. A leggyakoribb érintett gén az eotaxin-3, az eozinofileken aktív kemokin, amely alapvető szerepet játszik az EoE-ben. Valójában a nyelőcső nyálkahártyájában 53-szor nagyobb mértékben fejeződik ki, mint egészséges egyéneknél. A változást az SNP képviseli az eotaxin-3 gén 3 'transzlálatlan régiójában [5, 9].

Egy másik fontos mutáció a TSLP génjére és annak kockázati alléljaira vonatkozik, mint például az rs3806932, amely az 5q22 kromoszómán található. A TLSP egy hámsejtek által termelt citokin, amelynek hatása abban áll, hogy Th2 sejt-közvetített választ indukál dendritikus sejtekben [10–12]. Úgy tűnik, hogy a TLSP-receptor SNP-je is szerepet játszik, és jelenléte az Y kromoszómán lehet az oka az EoE hím prevalenciájának [11].

Egy nemrégiben készült tanulmány felvetett egy lehetséges mechanizmust, amely megalapozza a TLSP szerepét az EoE fejlesztésében. Ezen eredmények szerint a specifikus élelmiszer-antigének (tyúktojás ovalbumin) kiválthatják a TSLP szekréciót a nyelőcső differenciált hámsejtjeiben [13].

Míg az eotaxin-3 és a TLSP felelős az epitheliális diszregulációért, az EoE-ben a gátfunkció is megváltozik. Ebben az esetben a másik két fehérje érintett: a filaggrin és a desmoglein-1.

A filaggrin (2282del4) génjének SNP-jét 365 EoE-ben szenvedő betegcsoportban elemeztük 165 egészséges alanyhoz viszonyítva, ami szignifikáns összefüggést mutatott a betegséggel (OR = 5,0) [11]. Az EoE-ben szenvedő betegeknél megfigyelt nyelőcső-hámsejtek hiperpláziája másodlagos az epidermális differenciálódást szabályozó gének csökkent expressziója miatt. Az egyik ilyen hiányzó fehérje a desmoglein 1 (DSG1), amelynek hatása fontos a nyelőcső hatékony gátjának fenntartásához [14]. Ezenkívül a DSG1 downregulációja elősegíti a periostin, egy extracelluláris mátrixfehérje upregulációját, amely részt vesz a nyelőcsőszövet fibrózisában [15].

Az eozinofilek szerepe megkérdőjelezhetetlen olyan erős gyulladásgátló mediátorok, mint a citokinek, GM-CSF, TGF-β és TNF-α, Th2 limfociták és ezek citokinjei (IL-5, IL-4, IL- 13) amelyek az adaptív immunitás koordinálásának fő szereplői az EoE patogenezisében. Az IL-5 az eozinofil aktiváció és toborzás legfontosabb közvetítője. Hatását megerősíti egy tanulmány, amely kimutatja a túlexpresszióját EoE-s gyermekbetegek nyelőcső biopsziáiban [16]. Az IL-13-at elsősorban Th2 sejtek termelik, és aktiválása az eotaxin-3 fokozott generációjához vezet. Az IL-13 magas koncentrációját detektálták a nyelőcső biopsziáiban [17]. Az IL-4 az IL-13-mal együtt serkenti az eotaxin-3 termelését [12].

A közelmúltban a 2p23-on átívelő EoE genom-szintű genetikai társulását azonosították, a calpain 14 (CAPN14) gént. A CAPN14 egy IL-13 által indukált gén, amely a kalpain 14-et, egy cisztein-proteázt kódolja, amely túlzottan expresszálódik az EoE-vel rendelkező betegek nyelőcső biopsziáiban [12, 18]. A 14-es calpain szerepe nincs egyértelműen meghatározva, de túlexpressziója az 1-es desmoglein elvesztését is eredményezi [18].

Az IL-13 felelős az EoE patogenezisében szerepet játszó egyéb gének, például a BANCR (BRAF-aktivált nem kódoló RNS) és az NTRK1 (1. típusú neurotrop tirozin-kináz-receptor) expressziójának növeléséért. A nyelőcső biopsziákban végzett RNS szekvenálás a helyi hipereozinofíliáért felelős lcnRNS BANCR túlzott expresszióját azonosította. A BANCR a periosztintermelés növekedésével is összefügg [19]. Az NTRK1 az IL-13 korai transzkripciós célpontja, és expressziója magasabb az EoE-ben szenvedő betegek nyelőcsőszövetében, mint egészséges egyéneknél. Megnövekedett koncentrációja meghatározza az NGF (Neurotrop Tirozin Kináz) ligandumának fokozott válaszát, amelynek elsődleges szerepe van a hiperpláziában [20]. Az IL-13 felelős a CCL11, CCL24 és CCL26 kemokinek eotaxinokból történő termelésének előidézéséért is [5]. Az IL-5 és IL-13 régiók klaszterében más genetikai variánsokat azonosítottak, de szerepük nincs egyértelműen meghatározva [12]. Az EoE patogenezis új szereplőit nemrégiben azonosították: hízósejtek és invariáns természetes gyilkos T (iNKT).

A hízósejtek úgy tűnik, hogy hozzájárulnak az EoE felszabadításához a prosztaglandin D2-t, amely képes eozinofileket toborozni a nyelőcsőbe [21]. Valójában az EoE állatmodelljeiben a hízósejtek száma megnő az allergén stimuláció után, az inger idővel és dózisával arányosan [22].

Az iNKT a T-sejtek szubpopulációja, amelyek koncentrációja az EoE-ben szenvedő betegek nyelőcső biopsziáiban megnő az egészséges alanyokhoz képest. Ezek a sejtek képesek felismerni a glikolipid antigént, és ez megmagyarázhatja az EoE kialakulásában betöltött szerepüket: az iNKT sejthiányos CD1d-null egereket megvédték az élelmiszerallergén által indukált EoE-től, míg ugyanazokban az állatokban az iNKT aktiválása elegendő az EoE indukciójához. Valójában aktiválásuk gyulladásos citokinek, köztük IL-4, IL-5 és IL-13 felszabadulását indukálja [23]. Sőt, egy nemrégiben készült tanulmány arra utal, hogy a tej szfingolipidjei stimulálhatják az iNKT sejteket ezen citokinek előállítására [24].

Az eozinofilek által felszabadított és az EoE patogenezisében szerepet játszó másik mediátor a TGF-β1. A hámsejtek proliferációját és az extracelluláris átalakulást közvetíti a fibrózisban szerepet játszó gének, azaz a mátrix metalloproteináz 2 [12] szabályozásán keresztül. A leukotrién C4 szintén hozzájárulhat a fibrózis súlyosbodásához LTD4 és LTE metabolitjai révén, amelyek képesek stimulálni a sima sejtek összehúzódását [5].

Az inhaláló allergének EoE kialakulásában betöltött szerepét tekintve biztosak azok részvételét támogató adatok. Yamazaki és mtsai tanulmányában. 25 EoE-ben szenvedő beteg mononukleáris sejtjeit inkubáltuk inhaláló allergénekkel (poratka, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, és parlagfű pollen): szignifikánsan magasabb IL-5 és IL-13 szintet mutattak ki az allergénekre reagálva, mint az egészséges kontrollok, még nyilvánvaló IgE-közvetített szenzibilizálás hiányában is [31]. Egy másik állatkísérleti tanulmány kimutatta, hogy az inhalációs allergének intranazális expozíciója (A. fumigatus) szenzibilizált egerekben nyelőcső eozinofíliát, eozinofil degranulációt és epitheliális hiperpláziát váltott ki [32].

Ezenkívül egy szezonális légúti allergiás betegeknél végzett vizsgálat összefüggést állapított meg a nyelőcső eozinofil infiltrációja és a szezonális tünetek között [33]. Valójában az EoE új diagnózisainak szezonális eloszlását igazolták: egy egyéves tanulmány rámutatott, hogy 41 felnőtt betegben az új EoE diagnózis gyakoribb volt a tavaszi hónapokban (41 beteg 44% -a, 18-ból 41) [10], míg A gyermekpopuláció 6 éves retrospektív elemzése megerősítette, hogy az új diagnózis télen lényegesen ritkább, mint más évszakokban [11]. Egy retrospektív ausztrál tanulmány az EoE-ben szenvedő betegeknél a pollenszezonban a nyelőcső étel bolusának nagyobb megismétlődését jelentette [12].

Ezenkívül az EoE-ben szenvedő betegeknél gyakori a pán-allergének iránti szenzibilizáció, amely felelős az inhalációs és az élelmiszer-allergének keresztreakciójáért. Különösen úgy tűnik, hogy a PR-10, a Bet v 1 nyírallergén szenzibilizáció nagyon gyakori: Van Rhijn vizsgálatában a betegek 39% -a érzékenyíti ezt a molekulát [34]. Egy nemrégiben elvégzett tanulmányban kimutatták, hogy a bolus, mint az EoE első tünete, a súlyosabb eozinofil infiltráció és a PR-10 iránti szenzibilizáció között fennáll a kapcsolat [35].

Megjegyzendő, hogy az EoE által érintett gyermekek és felnőtt lakosság körében különbségek vannak a szenzibilizációs mintákban, az életkor előrehaladtával az inhalációs allergia fokozatosan növekszik, és ezzel párhuzamosan csökken az élelmiszer-szenzibilizáció. Ezek a különbségek, bár nem specifikusak az EoE-re, összefüggenek a beteg életkorával és fontos terápiás vonatkozásokkal járnak, ami arra utal, hogy az ételallergének domináns szerepet játszanak a gyermekeknél.

Klinikai előadás

Mint fent említettük, az EoE bármilyen életkorra hatással lehet, de a klinikai megjelenés különbözik a gyermekek és a felnőtt betegek között [26]. Felnőtteknél a leggyakoribb tünetek a diszfágia, az étkezési bolus, a mellkasi és az epigasztrikus fájdalom, amelyek kialakulása hasonló a PPI-hez (Pomp Proton Inhibitorok) - nem reagálnak a GERD-re [26]. Gyermekgyógyászati betegeknél a leggyakoribb megnyilvánulás az étel elutasítása és a növekedés visszamaradása csecsemőknél, hányás, hányinger és hasi fájdalom az idősebb gyermekeknél [4]. Fontos megállapítani a megküzdési mechanizmus jelenlétét is, amelyet a betegek lenyelés közben alkalmazhatnak a tünetek legyőzése érdekében [36].

Endoszkópos leletek

A gasztroszkópia során lehetséges makroszkópos leletek a következők: nyálkahártya ödéma, fehér váladékok, hosszanti barázdák, koncentrikus gyűrűk (a nyelőcső „trachealizációja”) és szűkület. Az esetek körülbelül 20% -ában azonban a nyelőcső makroszkopikusan normálisnak tűnhet. Egy metaanalízis, amely 4678 EoE és 2742 kontrollos beteget tartalmazott, az endoszkópos jellemzők következő gyakoriságát becsülte: trachealizáció 44% -ban, lineáris barázda 48% -ban, fehér váladék 27% -ban, stenosis 21% -ban és kaliber csökkenés 9% [ 37]. Ezen endoszkópos tulajdonságok egyike sem patognomonikus az EoE esetében: az érzékenység alacsony, a szűkület 15% -a és a nyelőcső gyűrűi között 48% között mozog, míg a specificitás a halvány nyálkahártya esetében 90% és a szűkület esetében 95% között mozog [37] (1. ábra).