Gyors diéta: a dopamin agonisták elősegítik a fogyást

Tárgyak

A dopamin fontos neurotranszmitter, amelynek alapvető szerepe van a mozgásszabályozásban és az ékességben, és kihat a függőségre, valamint a fogyásra, a csökkent ételfogyasztásra és az étkezési motivációra. Folgueira és mtsai. most mutatjuk be, hogy a dopamin súlycsökkenést okoz és növeli a barna zsírszövet hőmérsékletét a D2R dopamin receptor aktiválásával az egerek hipotalamuszában lévő GABA-expresszáló neuronokban, és a dopamin agonista kabergolinnal végzett kezelés súlyvesztést okoz.

Folgueira és mtsai. azt mutatják, hogy a dopamin az orexin jelátvitel révén növeli a barna zsírszövet (BAT) hőmérsékletét, amely az alvás és az izgalmi állapotok szabályozásában szerepet játszik. A laterális hipotalamusz-terület (LHA) idegsejtjeinek aktiválása korábban kimutatták, hogy a hátsó agyban a jelek a Raphe pallidusba (RPa) történő továbbterjedésével növeli a BAT hőmérsékletét. A dorsomedialis hipotalamuszról kimutatták, hogy erős BAT-kontrolláló vetületei vannak, amelyek végigfutnak az RPa-n. Folgueira és mtsai. azt találták, hogy a D2R aktiváció az LHA-ban vagy a zona incerta-ban (ZI), de a dorsomedialis hipotalamuszban nem, növeli a BAT hőmérsékletét 3. Korábban kimutatták, hogy az Orexin A növeli a BAT hőmérsékletét az RPa és a szimpatikus idegrendszer 3,4 neuronjainak aktiválása révén. A D2R aktivációja az LHA-ban és a ZI-ben közvetlenül a GABA-t (γ-aminovajsav) expresszáló neuronokon keresztül hat, de a BAT hőmérsékletének megváltoztatásához intakt orexin útvonalra van szükség 5 .

Ezek a megállapítások rávilágítanak azokra a lehetséges idegi utakra, amelyeken keresztül a D2 szabályozhatja a BAT hőmérsékletét, ezért az energiafelhasználást és végső soron a testsúlyt. A D2R aktivációja gátolja a GABAerg neuronok aktivitását, és ezáltal aktiválja az Orexin A neuronokat az LHA-ban és a ZI-ben. Az Orexin A jel az RPa-n keresztül terjed a szimpatikus törzsbe és a BAT sejtekre, ezáltal elősegítve a termogenezist és a potenciálisan glükózfelvételt (1. ábra). A glükózfelvétel növekedése magyarázhatja a bromokriptin, a D2R agonista jótékony hatását a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő emberek glükóz toleranciájára is.

Az LHA GABAerg idegsejtjein található D2R-ket a D2R aktiválása gátolja, ami az RPa-n keresztül fokozott Orexin A-aktivitást okoz a szimpatikus törzsnek és a BAT-nak. OX1, orexin 1.

A szerzők ezt az utat megerősítették dopamin agonistákkal kezelt embereknél is, amelyeket Parkinson-kór, nyugtalan láb szindróma és prolaktinómák kezelésére használtak. A brómkriptint, egy jól bevált dopamin-agonistát, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala is jóváhagyta a felnőttek 2-es típusú cukorbetegségének kezelésére, de a dopamin-agonisták mellékhatása az élelmiszer-bevitel csökkentése. Ezzel egyidejűleg a kokain, az amfetamin és a metilfenidát - amelyek mindegyike növeli az agy dopaminszintjét - javasoltak anorexia és fogyás kiváltására 6 .

Bár ezek az eredmények ígéretesek az elhízás kezelésében, figyelembe kell venni ezen agonisták lehetséges mellékhatásait is. A brómkriptin és a kabergolin közvetlen dopamin-receptor agonisták, és úgy tűnik, hogy nincs erős visszaélési lehetőségük. A közvetett dopamin-agonisták azonban tartalmazzák a leginkább függőséget okozó gyógyszereket, nevezetesen az amfetamint és a kokaint. Így a túlzott és elhízott betegeknél a dopamin-agonistákat súlycsökkentő kezelésként tesztelő hosszú távú vizsgálatok során a visszaélési potenciál és a függőségi felelősség értékelése kulcsfontosságú lesz. Érdekes, hogy a Parkinson-kórban a dopamin-agonistákkal végzett klinikai tapasztalatok bizakodásra adnak okot e gyógyszercsoport viszonylagos biztonságával kapcsolatban.

Összefoglalva: Folgueira et al. különféle konvergens módszereket alkalmazott, és arra a következtetésre jutott, hogy a D2R aktiváció az LHA és a ZI GABAerg neuronokban elősegíti a BAT termogenezist egerekben. Ezek a megállapítások alapot adnak a neurális utak megértéséhez, amelyeken keresztül ez a hatás bekövetkezik, és klinikai jelentőséget mutatnak azáltal, hogy emberekben megnövekedett energiafelhasználást és fogyást mutatnak dopamin-agonista kezeléssel. Ez a tanulmány örömmel egészíti ki az energia homeosztázis idegi szabályozásának megértését.

Hivatkozások

Cerri, M. és Morrison, S. F. Idegtudomány 135, 627–638 (2005).

Tupone, D., Madden, C. J., Cano, G. & Morrison, S. F. J. Neurosci. 31, 15944–15955 (2011).

Martins, L. és mtsai. Cell Rep. 16., 2231–2242 (2016).

Zhang, X. és van den Pol, A. N. Tudomány 356, 853–859 (2017).

Davis, C. és mtsai. Int. J. Neuropsychopharmacol. 15, 181–187 (2012).