A gyulladásos bélbetegség és a bullous pemphigoid közötti összefüggés: populációalapú eset-kontroll tanulmány

Tárgyak

Absztrakt

Beszámoltak a gyulladásos bélbetegség (IBD) és a bullous pemphigoid (BP) együttéléséről. Eddig egyetlen nagyszabású tanulmány sem tárta fel e betegségek kapcsolatát. Ez a népességalapú eset-kontroll tanulmány az IBD és a BP összefüggését vizsgálta egy országos adatbázis felhasználásával. A tajvani Országos Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázisban (1997–2013) összesen 5263 BP-s beteget és 21 052 kor- és nemi, kórházi látogatásszám-egyeztetett kontrollt azonosítottak. Összehasonlítottuk a demográfiai jellemzőket és a társbetegségeket, beleértve az IBD-t is. Logisztikai regressziót végeztünk a BP előrejelző tényezőinek vizsgálatára. Az átlagos életkor a diagnózis felállításakor 74,88 év volt, és az alanyok 54,3% -a férfi volt. A BP-ben szenvedő betegeknél általában több kardiovaszkuláris rizikófaktor, autoimmun és neurológiai társbetegség, valamint hematológiai rák volt, mint a megfelelő kontrollok. 20 esetben fordult elő IBD (0,38%), főleg fekélyes vastagbélgyulladás (N = 17, 0,32%) a BP-s betegek körében, szemben a 33 IBD-esettel (0,16%) a kontrollok között (p

Bevezetés

A gyulladásos bélbetegség (IBD), amely mind a fekélyes vastagbélgyulladást (UC), mind a Crohn-kórt (CD) magában foglalja, egy krónikusan visszatérő gyulladásos betegség, amelyet hasi fájdalom, hasmenés, véres széklet, fogyás és láz jellemez 9,10. Becslések szerint az IBD milliókat érint globálisan. Előfordulása és elterjedtsége több mint egy évtized alatt nőtt, különösen az ázsiaiak körében 11,12. A tajvani CD előfordulása a 2001. évi 0,6/100 000-ről 2015-ben 3,9/100 000-re nőtt. Hasonlóképpen, a tajvani UC előfordulása a 2001-es 2,1/100 000-ről 2015-ben 12,8/100 000-re nőtt 13. Feltételezések szerint az IBD az enterális baktériumok iránti megváltozott immunválasz eredményeként következik be genetikailag fogékony alanyokban 14. Egyidejűleg fennálló IBD és BP esetekről ritkán számoltak be 15,16,17,18,19,20,21,22. Azt feltételezték, hogy a bélhámban jelen lévő több antigén, amelyben szabályozatlan gyulladás van, az immunrendszer aktiválódását és az autológ antigének 15 későbbi felismerését eredményezik. Hiányoznak azonban az IBD és a BP közötti kapcsolatra vonatkozó nagyszabású tanulmányok.

Ebben a tanulmányban a BP és az IBD, valamint más kardiovaszkuláris kockázati tényezők és autoimmun betegségek összefüggését vizsgáltuk. BP-vel és egyeztetett kontrollokkal rendelkező betegeket vontunk be összehasonlítás céljából.

Anyagok és metódusok

Dizájnt tanulni

Országos esettanulmány-vizsgálatot végeztünk a BP diagnózisával, valamint az életkor, a nem és a kórházi látogatás számának megfelelő kontroll alanyok bevonásával a tajvani Országos Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázisból (NHIRD) az 1997–2013 közötti időszakra. A tajvani összlakosság több mint 99% -át felvették a nemzeti egészségbiztosítási adatbázisba. (https://www.nhi.gov.tw) Az NHIRD-t 23,24,25 validálták és széles körben alkalmazták a tajvani epidemiológiai vizsgálatokban 26,27,28. Ebben az adatbázisban a diagnosztikai kódok a Nemzetközi Betegségek Osztályozása, 9. átdolgozás, Klinikai módosítás (ICD-9-CM) formátumúak, a diagnózisokat a testület által tanúsított orvosok végzik a megfelelő szakterületeken. Személyes adatok, beleértve a testtömeget, a testmagasságot, a családtörténetet, a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, az életmódot és az olyan szokásokat, mint a dohányzás vagy az alkoholfogyasztás, nem állnak rendelkezésre az NHIRD-től. Ezt a vizsgálatot a Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan tajvani testülete hagyta jóvá (2017-08-005CC sz.).

Esetmeghatározás

Minden olyan beteg, akinek elsődleges BP diagnózisa volt (ICD-9-CM kód 694.5), 1997 és 2013 között először részt vehetett ebben a vizsgálatban. Csak azokat az alanyokat vettük figyelembe, akiknél a BP diagnózisa több mint háromszor volt járóbeteg-osztályon, vagy akiket bőrgyógyász vett fel BP-kórházba. A kétes alapadatokkal rendelkező személyek, például a nemek közötti ellentmondás vagy a bizonytalan születési dátum, nem kerültek be. Azokat a betegeket, akik valaha kóros, közvetlen immunfluoreszcens vizsgálatban részesültek, vagy másokat azonosítottak további érzékenységi elemzésekhez.

A kontrollcsoportnak nem voltak autoimmun bullous betegségei, beleértve a pemphigus-t és a BP-t, és a szelekciós torzítás csökkentése érdekében véletlenszerűen választották ki a longitudinális egészségbiztosítási adatbázisból (LHID) 2000 és LHID 2010. Az LHID 2000 és az LHID 2010 az NHIRD részhalmazai, amelyek 1.000.000, 1996 és 2000 között véletlenszerűen mintavételezett, 1.000.000, 2010-ben véletlenszerűen mintavételezett 1.000.000 személy adatait tartalmazza. Az összes mintába felvett egyént nyomon követtük az NHI programba való belépés dátumától 2013 végéig.

Összehasonlítottuk a BP csoport minden egyes alanyát négy, BP nélküli kontrollalappal a kontroll csoportban életkor, nem és a kórházi látogatások száma szerint. Az első BP diagnózis dátumát az index dátumaként határozták meg.

A gyógyszerekkel kapcsolatos információkat a gyógyszertár receptjeinek adatbázisából szerezték be. A visszakeresett információk megbízhatóságát két statisztikus függetlenül ellenőrizte.

Kovariált tényezők

Bizonyos tényezőket, például az életkort, a nemet, a kórházi látogatások számát és a BP diagnózisa előtti társbetegségeket potenciális zavaróknak tekintették. A társbetegségek között szerepelt a magas vérnyomás; diabetes mellitus; autoimmun betegségek, például pikkelysömör, rheumatoid arthritis (RA), szisztémás lupus erythematosus (SLE) és Sjogren-szindróma (SS), amelyet dermatológusok vagy reumatológusok diagnosztizálnak; Gasztroenterológusok vagy kolorektális sebészek által diagnosztizált IBD; neurológiai társbetegségek, például stroke, demencia, epilepszia és a neurológusok által diagnosztizált Parkinson-kór; és rosszindulatú betegségek. Valamennyi komorbid betegséget legalább 3 egymást követő diagnózissal azonosítottak egy járóbeteg-osztályon, kórházi felvétel útján, vagy a Katasztrofális Betegek Nyilvántartásából, amely az NHIRD külön alrésze.

A súlyos betegekben, például rosszindulatú daganatokban, RA-ban, SLE-ben, Sjogren-szindrómában, stroke-ban, sclerosis multiplexben, CD-ben vagy UC-ben szenvedő biztosítottak katasztrofális betegség igazolást kérhetnek, amely felmentést ad az összes önfizetés alól. A katasztrofális betegség igazolására irányuló kérelmeket legalább két szakembernek hitelesítenie kell, az orvosi dokumentumok, a laboratóriumi adatok és a képalkotó vizsgálatok alapos vizsgálata alapján. Citológiai vagy kóros jelentésekre vagy a diagnózist alátámasztó egyéb bizonyítékokra is szükség van. Csak azoknak adnak ki katasztrofális betegség igazolást, akik megfelelnek egy súlyos betegség diagnosztikai kritériumainak. A regisztrált katasztrófabetegségben részesülők ambuláns és fekvőbeteg igényléseit a katasztrófabetegségek profiljába gyűjtik és csomagként osztják szét.

RA, SLE, SS, rosszindulatú betegségekben, stroke-ban, sclerosis multiplexben és IBD-ben szenvedő betegeket, köztük CD-t és UC-t azonosítottak a Katasztrófa Betegek Betegjegyzékéből.

IBD gyógyszerek, például 5-amino-szalicilsavak (5-ASA), szisztémás kortikoszteroidok, immunszuppresszánsok, például szulfaszalazin, azatioprin és ciklosporin; és a biológiai anyagokat, például az tumorellenes nekrózisfaktort α (TNF-α) potenciális kovariált faktornak tekintették a BP kialakulásában. A hosszú távú gyógyszerhasználatot úgy határozták meg, hogy egy adott gyógyszert több mint egy hónapig használtak az IBD diagnózisa után az index dátumáig.

További érzékenységi elemzéseket végeztek a további kóros vagy egyéb laboratóriumi vizsgálatok állapota szerint ezekben a BP-ben szenvedő betegeknél.

Statisztikai analízis

Először a vizsgált populáció demográfiai adatait elemezték. Khi-négyzet próbával hasonlítottuk össze a demográfiai tényezőket és a társbetegségeket az eset és a kontroll csoport között. A kovariált tényezők és a BP közötti összefüggések értékeléséhez logisztikus regressziós módszerrel megbecsültük az esélyhányadost (OR) és a 95% -os konfidencia intervallumot (CI). Minden adatkezelés SAS 10.4 szoftverrel történt (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Eredmények

A vizsgálati csoportok demográfiai jellemzői

A tajvani BP előfordulása a 2000-es 10/millió esetről 2010-ben 28/millió esetre emelkedik. (Kiegészítő 1. táblázat) A demográfiai jellemzők és a kapcsolódó, együttesen létező súlyos betegségek összehasonlításának eredményeit az eseti és kontrollcsoportok között az 1. táblázat mutatja. összesen 5263 BP-s beteget és 21 052 egyeztetett kontrollalanyot vontak be. A BP csoportba tartozó betegek statisztikai szignifikanciával gyakrabban társultak kardiovaszkuláris rizikófaktorokhoz és neurológiai társbetegségekhez, beleértve agyvérzést, Parkinson-kórt, demenciát és epilepsziát. RA, pikkelysömör, rosacea, rosszindulatú hematológiai daganatok és IBD szintén gyakrabban fordultak elő BP-s betegeknél. Az IBD-ben szenvedő BP-betegek fiatalabbak és több rosszindulatú daganattal rendelkeztek, mint az IBD-vel nem rendelkezők. (2. kiegészítő táblázat).

A pemphigoid kockázati tényezőinek egy- és többváltozós elemzése

Az 1. táblázatban felsorolt demográfiai jellemzőket és a kapcsolódó társbetegségeket kovariánsnak tekintettük a BP kialakulásához. Az IBD-ben szenvedők átlagos BP-kialakulásának ideje 4,38 év volt (3. kiegészítő táblázat). IBD-s betegek (korrigált OR 3,41, 95% CI 1,93–6,03, p 2. táblázat: Többváltozós elemzés a pemphigoid faktorok előrejelzéséhez.

A BP-betegek több mint 90% -a kórházban kapta meg a diagnózist. A bőrgyógyászok klinikai diagnózisain kívül kóros vagy laboratóriumi vizsgálatokkal - beleértve a közvetlen immunfluoreszcenciát vagy más keringő bazális membránellenes antitesteket - 82,8% -ban diagnosztizálták a BP diagnózist. És a BP-betegek 65,5% -a, illetve 69,3% -a kapott kóros vagy laboratóriumi vizsgálatot a diagnózistól számított 3 hónapon belül, illetve 6 hónapon belül. Ezekkel a vizsgálatokkal a BP-betegeket korlátozó további érzékenységi elemzések következetes eredményeket mutattak. (4. kiegészítő táblázat).

Ezután összehasonlítottuk az IBD hosszú távú kezeléseit a BP-betegek és a kontrollok között (3. táblázat). Az 5-ASA, a kortikoszteroidok, a szulfaszalazin és az azatioprin hosszú távú alkalmazása tekintetében nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket a BP-ben szenvedő és BP nélküli betegek között. Nem írtak fel IBD eseteket hosszú távú ciklosporin vagy TNF-α antagonistákra.

Vita

Ebben a populációalapú eset-kontroll vizsgálatban kiderült, hogy az UC, de a CD nem, függetlenül kapcsolódik a BP-hez. A szisztémás 5-ASA, kortikoszteroidok és más immunszuppresszánsok hosszú távú alkalmazása az IBD kezelésében nem befolyásolhatja a BP kialakulását.

A pikkelysömör és a rosacea számos nagyszabású vizsgálatban javasolták az IBD kockázati tényezőit 27,39. A két zavaró tényező igazítása után a pemphigoid és az IBD közötti kapcsolat továbbra is szignifikáns maradt a jelenlegi vizsgálatban (3. táblázat). A pikkelysömör és a BP közötti összefüggésről korábban beszámoltak 40. A rosacea és a BP összefüggését azonban ritkán jelentették. A Th17 jelátviteli utat magában foglaló közös patofiziológiai mechanizmus részben magyarázhatja a BP-vel való összefüggéseket. Ezenkívül a BP-betegek általában gyakrabban látogatják a dermatológust, mint a kontrollokat, és nagyobb eséllyel diagnosztizálják más bőrbetegségeket. Ezért mindkét csoportban az alanyokat egyeztettük az orvosi látogatások számával. A probléma tisztázása érdekében későbbi kohorsz-vizsgálatokra lehet szükség.

A gyógyszer által kiváltott BP-t is figyelembe kell venni. A gyógyszer által kiváltott BP patogenezisében több gyógyszer is szerepet játszik, mint például antibiotikumok, antidiuretikumok, antiaritmiás szerek/magas vérnyomáscsökkentők, neuroleptikumok, TNF-a antagonisták, antidiabetikumok, reumaellenes szerek és szalicilátok, stb. 18,41,42. Az 5-ASA (az IBD kezelésére használt gyógyszer) és a BP közötti összefüggésről számoltak be 42. Az IBD-eseteink között azonban nem találtunk összefüggést az 5-ASA, a kortikoszteroidok vagy a BP-vel fejlődő immunszuppresszánsok között (3. táblázat). Az IBD esetek kis száma korlátozhatja a gyógyszerhatás hatását. Ez azonban azt jelentheti, hogy maga az IBD, nem pedig a hosszú távú 5-ASA, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazása, jelent kockázatot a jövőbeli BP fejlődésére.

Az IBD és a subepidermális bullous betegségek kapcsolatával ellentétben ritkán jelentettek összefüggést az IBD és a pemphigus között 43. Esettanulmány-vizsgálatot is végeztünk az IBD és a pemphigus közötti összefüggés azonos módszerrel történő vizsgálatára. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az IBD eseteiben a pemphigus betegek és az egyeztetett kontrollok között (4. kiegészítő táblázat).

Összefoglalva, ez az országos eset-kontroll tanulmány bizonyítékot mutat a BP és az IBD, valamint a neurológiai és a szív- és érrendszeri betegségek összefüggésére. A klinikai jelentőséget további IBD-s betegekkel folytatott jövőbeni vizsgálatok során kell megvizsgálni. Érdemes lehet további vizsgálatot végezni a mindkét betegséget megalapozó mechanizmusokról.

Az adatok elérhetősége

A Nemzeti Egészségbiztosítási Kutatási Adatbázis felhasználása a Taipei Veterans General Hospital IRB 2017-08-005CC számú jóváhagyásán alapult.