A krónikus hepatitis C vírusfertőzés közösségi alapú kezelése

A krónikus hepatitis C vírus (HCV) korábban olyan állapot volt, amelyet elsősorban szakemberek kezeltek. A közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) bevezetése azonban jelentős előrelépést jelent a klinikai orvostudományban, és kibővítette a közösségi központú egészségügyi szolgáltatók szerepét a komplikáció nélküli, nem cirrhotikus HCV-ben szenvedő betegek kezelésében. A DAA magas hatékonysága, rövid időtartama és jó tolerálhatósága azt jelenti, hogy sok beteg alkalmas lesz közösségi alapú kezelésre, és hogy a kezelésbe kezdő betegek körülbelül 95% -a meggyógyul.

* Tartós virológiai válasz (SVR), amelyet a kezelés befejezése után 12 héttel (SVR12) vagy 24 héttel (SVR24) határozhatatlan HCV RNS-ként határoznak meg 4

Gyors linkek

Ez a szakasz áttekintést nyújt a HCV-fertőzés kezelési megközelítéséről a közösségi környezetben. Pontosabban, az itt tárgyalt információk a krónikus HCV-ben még nem kezelt betegek kezelésére vonatkoznak.

Felhívjuk figyelmét, hogy a HCV-fertőzés kezelésére vonatkozó irányelvek folyamatosan fejlődnek. A klinikusoknak azt javasoljuk, hogy gyakran olvassák el az Európai Májkutatási Szövetség (EASL) legújabb ajánlásait a következő címen: 4 http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines

NYILATKOZAT: Ez a link egy külső webhelyre vezet.

A kezelés javallatai

2018-ban az Egészségügyi Világszervezet (WHO) új ajánlásokat adott ki krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére. Az ajánlásokat, a megfelelő fokozatot és a bizonyítékok minőségét az 1. táblázat tartalmazza. 6

Asztal 1. A WHO ajánlásai krónikus HCV-ben szenvedő betegek kezelésére 6

Ajánlást

Az ajánlás fokozata/a bizonyítékok minősége

Mikor kell elkezdeni a kezelést felnőtteknél és serdülőknél

Minden HCV-vel rendelkező, 12 éves vagy annál idősebb egyént kezelni kell, a betegség stádiumától függetlenül.

Erős ajánlás, közepes minőségű bizonyíték

Milyen kezelést kell alkalmazni felnőttek és serdülők számára

A pangenotípusos DAA-kezelések alkalmazása krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére 18 éves vagy annál idősebb. †

Cirrhosis nélküli HCV-fertőzött betegeknél a megfelelő kezelési módok a következők:

Feltételes ajánlás, mérsékelt bizonyítékminőség

12–17 éves vagy legalább 35 kg súlyú serdülőknél a megfelelő kezelési módok a következők:

Erős ajánlás, nagyon alacsony minőségű bizonyíték

0–12 éves gyermekek kezelése

A kezelést 12 éves korig el kell halasztani

Feltételes ajánlás, nagyon alacsony a bizonyítékok minősége

Az interferon-alapú kezelési rend már nem alkalmazható

Erős ajánlás, nagyon alacsony minőségű bizonyíték ¥

A WHO-tól adaptálva. Iránymutatások a krónikus hepatitis C vírusfertőzésben diagnosztizált személyek ellátására és kezelésére. 2018. július.

* A terhes nők kivételével.

† Az Irányelvek Fejlesztési Csoportja a pangenotípusos kezelési sémákat úgy határozta meg, hogy a tartós virológiai válasz (SVR) aránya> 85% legyen mind a hat fő HCV genotípusban.

€ A HCV 3 genotípusú fertőzésben szenvedő betegeket, akik a múltban interferont és/vagy ribavirint kaptak, 16 hétig kell kezelni.

¥ 2–4 éves gyermekek DAA -inak jóváhagyása előtt

Elérése után az SVR-t a fertőzés gyógyításának tekintik, mivel a késői relapszusok ritkák. A 7,8 HCV-kúra számos egészségügyi előnnyel jár, többek között:

az életminőség javulása, 9,10
a fertőzőképesség elvesztése, 6
a májfibrózis és a cirrhosis regressziója, 11
- a májelégtelenség és a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kockázatának csökkenése, 12 és
a májval és minden okból bekövetkező halálozás kockázatának csökkenése. 13,14

Mindezek a célok a betegek jelentős részénél elérhetők a jelenleg elérhető terápiákkal. A kezelést előnyösen a HCV-fertőzés korai szakaszában kell megkezdeni, mielőtt súlyos májbetegség és egyéb szövődmények jelentkeznének. 3

Klinikai szempontok

A DAA-kezelés megkezdése előtt a betegeket alapos kezelés előtti értékelésnek kell alávetni. 4 A WHO HCV kezelési irányelvei a következő tényezőket veszik figyelembe: 6

A cirrhosis felmérése
Kábítószer-kölcsönhatások
Van-e hepatitis B vírus (HBV) vagy humán immunhiányos vírus (HIV) koinfekciója?
Mi a vesefunkció [azaz becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR)]?
Tuberkulózisban (TB)/HCV koinfekcióban szenvedő betegek

A cirrhosis jelenléte vagy hiánya befolyásolhatja a pangenotípusos kezelések (pl. Sofosbuvir/daclatasvir és glecaprevir/pibrentasvir) kezelésének időtartamát. Mint ilyen, a WHO a kezelés előtt fibrózis-felmérést javasol noninvazív tesztek, például aminotranszferáz/trombocita arány index (APRI) vagy Fibrosis-4 (FIB-4) teszt alkalmazásával. 6 A fibrózis tesztelésével kapcsolatos további információkért kérjük, olvassa el a weboldal Értékelés és diagnózis szakaszát.

Potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások jelenlétében a jelenlegi terápia optimalizálást igényelhet, mielőtt az antivirális terápia megkezdődhet. Bizonyos gyógyszerek, például a makrolid antibiotikumok, az orbáncfű és bizonyos antiepileptikumok, például a karbamazepin vagy a fenitoin, beszüntetése vagy alternatívája kritikus fontosságú. 15 A Liverpooli Egyetem Hepatitis Gyógyszerkölcsönhatások weboldala (www.hep-druginteractions.org) hasznos információforrás, amelyet rendszeresen frissítenek. 16.

NYILATKOZAT: Ez a link egy külső webhelyre vezet.

HIV és/vagy HBV koinfekció

A HIV/HCV koinfekcióban szenvedő betegeknél a betegség gyorsabban progrediál, mint a monoinfektált betegeknél, ezért a kezelést prioritásként kell kezelni. 6 A DAA-val kezelt HCV-kezelési eredmények azonban hasonlóak a HIV/HCV koinfekcióval rendelkező betegeknél, mint a HCV monoinfekcióban szenvedők. 17 Továbbá, mivel a DAA-k jól tolerálhatók és hatékonyak a HIV/HCV-ben szenvedő betegek számára, már nincs szükség speciális vagy nehezen kezelhető populációnak tekinteni őket. 6.

A HBV/HCV koinfekció nagyobb valószínűséggel fordul elő kábítószert injektáló embereknél (PWID), és olyan személyeknél, akik mindkét vírus endémiás területein élnek. 18 A WHO szerint:

A HBV/HCV koinfekcióval rendelkező betegek jogosultak lehetnek a HBV kezelésre való jogosultság értékelésére, és ha szükséges, a HCV kezelés megkezdése előtt megkezdhetik a HBV kezelést. 3,4
Az anti-HBc pozitív, de a HBsAg negatív betegek reaktivációjának kockázata nagyon alacsony. 19–21

Számos DAA és metabolitja renálisan ürül, és mint ilyen, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (pl. A kreatinin-clearance 2) történő alkalmazásuk nem támogatható. 15

2. táblázat. A rendelkezésre álló nem pangenotípusos DAA kezelési módok összefoglalása és azok alkalmazása veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 22

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazható

Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir + Dasabuvir

A WHO-tól adaptálva. A krónikus hepatitis C vírusfertőzésben diagnosztizált személyek ellátására és kezelésére vonatkozó irányelvek 5. melléklete. 2018. július.

A HCV-kezelésben részesülő betegek klinikai értékelésének tartalmaznia kell az aktív tuberkulózis szűrését. A TB ésszerűen kizárható a következők bármelyikének hiányában: jelenlegi köhögés, láz, fogyás vagy éjszakai izzadás. Ha a felsorolt tünetek bármelyike fennáll, a betegeket további vizsgálatoknak kell alávetni. 6.

Kerülni kell a HCV-fertőzés és a TBC egyidejű kezelését. Mivel korlátozott adatok állnak rendelkezésre a HCV-vel és a TBC-vel együtt fertőzött betegek kezeléséről, indokolt a szakorvosi beutalás.

Vírusellenes terápia

Interferon alapú kezelési módok

Hosszú évek óta az összes HCV genotípus esetében a leghatékonyabb terápia a hetente egyszer szubkután beadott pegilált IFN (PEG-IFN) és a napi kétszeri orális ribavirin kombinációja volt, 24 és 72 hét között. 23 HCV 2 és 3 genotípusú betegeknél a kombináció 24 hetes kezelés után 70-80% -os SVR arányhoz társult. A siker mértéke alacsonyabb volt az 1. genotípusú HCV-ben szenvedőknél: 12 hónapos terápia után csak 50% érte el az SVR-t. 24,25

A PEG-IFN terápiát a lehetséges mellékhatások széles skálája (pl. Fogyás, álmatlanság, hányás, depresszió és szorongás, enyhe hajhullás, kiütés és mieloszuppresszió) is bonyolította, a kezelés alatt álló betegek szoros megfigyelésének szükségességével. Tekintettel a DAA-k hatékonyságára és jelentősen javított tolerálhatóságára, az IFN-t tartalmazó kezelési módok már nem ajánlottak olyan betegeknél, akik még nem kezeltek HCV-t. 3

Közvetlen hatású vírusellenes szerek

A DAA-szerek bevezetése, amelyet először 2011-ben engedélyeztek, javította a kezelési válaszok arányát, és a HCV-kezelés új korszakát jelentette. 23

1.ábra: A HCV ellátásának alakulása és az SVR arányának javulása 23

Adaptálva a Webster PD et al. Lancet szeminárium - Hepatitis C. Lancet. 2015; 385: 1124–1135.

A DAA ágensek több intracelluláris lépést céloznak meg a HCV replikációs életciklusában: 26

Az NS5B polimeráz részt vesz a replikációban
A fehérjetermelésben részt vevő NS3/4A proteáz
Az NS5A domain részt vesz az összeállításban és a kiadásban
Egyes kezelési módok tartalmazzák a ribavirint is

Ezenkívül a DAA különböző osztályait kombinálták a gyógyszerrezisztencia leküzdésére. A jelenleg jóváhagyott DAA-kat a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat. DAA-k a 6. osztály szerint

NS3/4A (proteáz) inhibitorok

NS5B polimeráz inhibitor (nukleotid analóg)

NS5B polimeráz inhibitor (nem nukleozid analóg)

A WHO-tól adaptálva. Iránymutatások a krónikus hepatitis C vírusfertőzésben diagnosztizált személyek ellátására és kezelésére. 2018. július.

Minden HCV genotípushoz több jóváhagyott séma áll rendelkezésre Európában.

4. táblázat. Jóváhagyott, közvetlen hatású vírusellenes kezelési rendek még nem kezelt HCV-fertőzésben szenvedő betegek számára - 2018 4,27-33

Rend

HCV genotípus

Tabletták naponta

Időtartam (hét)

Hozzászólások

Pangenotipikus gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk

Sofosbuvir / velpatasvir

RBV hozzáadása fontolóra vehető kompenzált cirrhosisos GT3 esetén

Sofosbuvir/velpatasvir / voxilaprevir

Glecaprevir / pibrentasvir

Nincs cirrózis, 8 hét

Cirrhosis, 12 hét

Genotípus-specifikus gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk

Sofosbuvir / ledipasvir

Kezeletlen cirrhosis nélkül, 8 hét

Kompenzált cirrhosis, ± RBV (12-24 hét)

Paritaprevir/ombitasvir / ritonavir

RBV hozzáadása

Paritaprevir/ombitasvir / ritonavir/dasabuvir

G1b, 12 hét; 8 hét lehet figyelembe venni a kezeletlen pontokban

G1a, RBV hozzáadása, 12 hét

G1a kompenzált cirrhosisban, + ribavirin, 24 hét

Grazoprevir/elbasvir

G1a, 12 hét; 16 hét + RBV pontokban, a kiindulási HCV RNS szint> 800 000 NE/ml

G4, 12 hét; 16 hét + RBV pontokban, a kiindulási HCV RNS szint> 800 000 NE/ml

G, genotípus; HCV, hepatitis C vírus; IU, nemzetközi egységek; pontok, betegek; RBV, ribavirin; RNS, ribonukleinsav; hetek, hetek.

Az egyes DAA-k jellemzőivel kapcsolatos további információkért kérjük, olvassa el a megfelelőt:

NYILATKOZAT: Ez a link egy külső webhelyre vezet.

A kezelés során a toxicitás és a reakció figyelemmel kísérése

Az IFN alapú kezelési módokkal ellentétben a DAA terápiában részesülő betegek intenzív monitorozása általában nem szükséges. A WHO javasolja, hogy a rutin laboratóriumi monitorozás gyakorisága korlátozódjon egy kiindulási és a kezelés végi vérmintára. 6.

5. táblázat: A kezelés során a virológiai válasz figyelemmel kísérése DAA-val kezelt HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél 6

Teljes vérkép, vese-, májműködés

12. hét a kezelés befejezése után

A WHO-tól adaptálva. Iránymutatások a krónikus hepatitis C vírusfertőzésben diagnosztizált személyek ellátására és kezelésére. 2018. július.

a 2. és 3. genotípusú HCV fertőzésben szenvedő serdülők számára ajánlott kezelés.

b Ha a hemaglobin> 10 g/dl, akkor a 4. héten nem kell újra ellenőrizni.

DAA, közvetlen hatású vírusellenes; RBV, ribavirin.

További megfigyelés szükséges a ribavirinnel kezelt betegeknél. Hasonlóképpen, gyakoribb monitorozásra lehet szükség HIV és/vagy HBV koinfekcióval, cirrhosisban, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásban szenvedőknél és más olyan betegségeknél, amelyek szoros megfigyelést igényelnek. 6.

Gyógyszerrezisztencia és mentési terápia

A DAA-kezelés után kimutatható szérum HCV RNS a nem-válasz jele. A be nem tartás vagy a hiányos terápia a kezelés utáni kudarcot eredményezheti. Azoknál a betegeknél azonban, akik teljes terápiát vettek igénybe, a nem-válasz általában a rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók (RAS) megjelenésének köszönhető. A klinikai felhasználásra jóváhagyott összes DAA esetében in vitro azonosították a RAS-okat. Azonban a kiindulási HCV-rezisztencia tesztelésnek nincs klinikai szerepe még nem kezelt betegeknél, mert ilyen magas SVR arányt érnek el. 2,4

A mentési terápiát vagy annak ismeretében kell irányítani, hogy mely gyógyszereket adták be a korábbi kezelések során, ha nem áll rendelkezésre rezisztencia teszt, vagy ha rezisztencia-tesztet végeznek, akkor a megfigyelt rezisztenciaprofil szerinti válasz valószínűségével. 6.

Azoknál a betegeknél, akiknek nem sikerült elérniük az SVR-t egy IFN-mentes, DAA-alapú kezelést követően, a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir hármas kombinációja 12 héten keresztül lehetséges. 34 Meg kell azonban jegyezni, hogy a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nem alkalmazható Child – Pugh B vagy C osztályú cirrhosisban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. 6.
A glecaprevir/pibrentasvir 12 héten át történő kombinációját újrakezelésre engedélyezték olyan betegeknél, akiknek sikertelen sofosbuvir-tartalmú kezelési rendje volt, és olyan betegeknél, akiknél sem proteázgátlóval, sem NS5A-gátlóval nem sikerült kezelni (de nem mindkettővel). 6.

Hosszú távú betegkezelés

A HCV sikeres eltávolítása nem véd az újrafertőzés ellen. A magas kockázatú népességcsoportokban, például drogokat injektáló (PWID) vagy férfiakkal szexuális férfiak (MSM) esetében a reinfekció mértéke évente 1–8%. Az újrafertőződés kockázatát minden betegnek meg kell magyarázni a kockázati magatartás pozitív módosítása érdekében. 4

Folyamatos rizikófaktorokkal rendelkező betegeket és azokat a betegeket, akiknél már fennáll a májbetegség kofaktora (pl. Túlzott alkoholfogyasztás, elhízás és/vagy 2-es típusú cukorbetegség). Hasonlóképpen, a cirrhosisos betegeket HCC-re kell szűrni hat havonta végzett ultrahang és α-fetoprotein becsléssel, és 1-2 évente endoszkópiát kell végezniük az oesophagealis varikumok kizárása érdekében. 2-4,6

6. táblázat. Ajánlások hosszú távú nyomon követésre azoknál a betegeknél, akik elérik az SVR-t 4

Nem mérsékelt fibrózis és nincs folyamatos kockázati magatartás (F0-F2)

A betegeket akkor lehet elbocsátani, ha nincsenek egyéb társbetegségeik

Előrehaladott fibrózis (F3) vagy cirrhosis (F4)

A HCC monitorozása hat havonta ultrahanggal, a végtelenségig folytatódik

A kezelés előtti endoszkópián megjelenő oesophagealis varicusokkal járó cirrózis

Az oesophagealis varicusok endoszkópiás megfigyelését el kell végezni

PWID, MSM folyamatos kockázati magatartással

A HCV újrafertőzésének monitorozása ideális esetben kétévente vagy legalább évente a HCV RNS értékelésével

Az EASL-ből adaptálva. EASL-ajánlások a hepatitis C kezelésére 2018. J Hepatol 2018; 69: 461-511.

MSM, férfiak, akik szexelnek férfiakkal; PWID, kábítószert injektáló emberek.

Minden esetben rendelkezésre kell bocsátani az újbóli kezelést, ha az SVR utáni nyomon követés során új fertőzést állapítanak meg. 6.