Az optimális első vonalbeli terápia Helicobacter pylori Fertőzés 2012-ben

1 gasztroenterológiai osztály, Belgyógyászati Klinika, Kaohsziung Orvostudományi Egyetemi Kórház, Kaohsziung 807, Tajvan

2 Orvostudományi Tanszék, Orvostudományi Főiskola, Kaohsziung Orvostudományi Egyetem, Kaohsziung város 807, Tajvan

3 Rákközpont, Kaohsziung Orvosi Egyetemi Kórház, Kaohsziung 807, Tajvan

4 Egészségügyi Tanszék, I-Shou Egyetem, E-Da Kórház, Kaohsziung megye 824, Tajvan

5 Népegészségügyi Tanszék, Egészségtudományi Főiskola, Kaohsziung Orvostudományi Egyetem, Kaohsziung város 807, Tajvan

6 fertőző betegségek osztálya, Belgyógyászati Osztály, Kaohsziung Orvostudományi Egyetemi Kórház, Kaohsziung 807, Tajvan

7 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Belgyógyászati Klinika, Changhua Christian Hospital, Changhua 500, Tajvan

Absztrakt

Ez a cikk áttekinti az első vonalbeli terápiák irodalmát H. pylori fertőzés az elmúlt években. Az első vonalbeli terápiák kihívással néznek szembe a megnövekedett kezelési kudarc miatt, a megnövekedett antibiotikum-rezisztencia miatt. Számos új kezelési stratégiát vizsgáltak, amelyek nemrég jelentek meg az antibiotikum-rezisztencia leküzdésére. Az alternatív első vonalbeli terápiák közé tartozik a bizmutot tartalmazó négyszeres terápia, a szekvenciális terápia, az egyidejű terápia és a hibrid terápia. A levofloxacin-alapú terápia lenyűgöző hatékonyságot mutat, de mentő kezelésként alkalmazható a gyorsan növekvő ellenállás miatt. A rifabutin alapú terápiát mentési terápiának is tekintik. Számos tényező, beleértve az antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát, a betegek megfelelőségét és a CYP 2C19 genotípusokat, befolyásolhatja az eredményt. A klinikusoknak a helyi jelentések szerint antibiotikumokat kell használniuk. Háromszoros terápia nem javasolt olyan területeken, ahol nagy a klaritromicin-rezisztencia vagy kettős klaritromicin- és metronidazol-rezisztencia.

1. Bemutatkozás

A felszámolási arány csökkenésével járó kihívás leküzdése érdekében számos új, első vonalbeli terápiát fejlesztettek ki. A Maastricht III irányelvei szerint a minimálisan elfogadható felszámolási szint 80% -os felszámolási arány (kezelésre irányuló szándék (ITT) elemzésével) [1]. Graham és Fischbach azt javasolta, hogy a klinikusok csak akkor használják a helyileg működő dolgokat, és hagyják figyelmen kívül a konszenzusos nyilatkozatokat és a társadalom irányelveit, ha azok nincsenek összhangban a helyi eredményekkel [14]. Az ázsiai-csendes-óceáni térség ajánlása szerint Helicobacter pylori 2012. évi találkozó Szingapúrban: (1) alacsony klaritromicin-rezisztencia arányú területeken a standard hármas terápiának kell lennie az elsődleges választásnak, míg a bizmutot tartalmazó négyszeres, szekvenciális és egyidejű terápiák alternatív első vonalbeli terápiák lehetnek, és (2) a területeken magas klaritromicin-rezisztenciával az első vonalbeli kezeléseknél jobb választásnak kell lenniük a bizmutot tartalmazó négyszeres kezelésnek, a szekvenciális terápiának és az egyidejű kezelésnek. Ez a cikk a legújabb új és elfogadható kezelési módokat mutatja be, mint az első vonalbeli terápiákat H. pylori és a felszámolást befolyásoló tényezők.

2. Standard hármas terápia

A hármas terápiák továbbra is a világon a leggyakrabban alkalmazott első vonalbeli terápiák a csökkenő hatékonyság ellenére [14]. A klaritromicin-rezisztencia központi szerepet játszik a felszámolás sikertelenségében [14–16]. A standard hármas terápia jobb eradikációs arányt mutatott a klaritromicin-érzékeny törzseknél, mint a klaritromicin-rezisztens törzseknél (88% versus 18%) [16], ezért ajánlott a szokásos első vonalbeli terápiákat elhagyni azokon a területeken, ahol a klaritromicin-rezisztencia kb. több mint 15–20% [14], mert a felszámolási arány gyakran kevesebb, mint 85% (PP) és kevesebb, mint 80% (ITT) [8, 9, 15–17].

A standard hármas terápia hosszabb időtartama azonban jó módszer lehet a rezisztencia kihívásának leküzdésére. Szisztémás áttekintés kimutatta, hogy a klaritromicin-rezisztens törzsek megoszlása világszerte 49% -tól (Spanyolország) és 1% -ig (Hollandia) terjedt [18]. Egy amerikai tanulmány 2011-ben a 14 napos hármas terápia hatékonyságát vizsgálta. A 14 napos standard terápia, az egyidejű terápia és a szekvenciális kezelés felszámolási aránya 82,2% (481 közül 401), 73,6% (489 közül 360), illetve 76,5% (486 közül 372) volt. Kimutatta, hogy a tizennégy napos hármas terápia előnyösebb az 5 napos egyidejű vagy a 10 napos szekvenciális négy gyógyszeres kezeléseknél [19].

3. Bizmutot tartalmazó négyszeres terápia

A Maastricht III konszenzusról szóló jelentés [1] és az ázsiai-csendes-óceáni konszenzusról szóló második iránymutatás H. pylori A fertőzés [20] mindkettő bizmut-tartalmú négyszeres terápiát ajánlott alternatív első vonalbeli kezelésként H. pylori fertőzés. Három ilyen kombinációval végzett, 10 napon át végzett vizsgálat kimutatta, hogy a felszámolási (vagy sikeres kezelés, de a DC aránya) aránya meghaladja a 90% -ot [21–23]. Egy tanulmány összehasonlította a 10 napos bizmutot tartalmazó négyszeres kezelés és a 7 napos hármas kezelés hatékonyságát. Adataikból kiderült, hogy a bizmut-négyszeres terápiáknál magasabb volt a felszámolási arány, mint a hármas terápiánál (93%, szemben a PP elemzés 70% -ával) [23]. A megfelelés javítása érdekében egy RCT azt mutatta be, hogy az omeprazollal együtt adott bizmut-szubcitrát-káliumot, metronidazolt és tetraciklint tartalmazó kapszula összehasonlítható volt a klaritromicin-alapú hármas terápiával. A felszámolási arány 80% volt a négyszeres terápiás csoportban, szemben a standard terápiás csoport 55% -ával [23]. Ezenkívül a bizmutot tartalmazó négyszeres terápia kiváló felszámolást biztosít, hasonló biztonsággal és tolerálhatósággal, mint a szokásos terápia. Tehát a négyszeres terápiát első vonalbeli kezelésnek kell tekinteni a magas klaritromicin-rezisztencia területén.

A bizmutot tartalmazó négyszeres kezelés időtartamával azonban most nincs egyetértés. Tíz-tizennégy napot gyakran alkalmaznak ezekben a kezelésekben [24]. További felmérésre van szükség.

4. Szekvenciális terápia

A 10 napos szekvenciális terápia 5 napos duális terápiát tartalmaz PPI-vel (standard dózis, bid) és amoxicillinnel (1000 mg, bid), majd 5 napos hármas terápiával PPI-vel (standard adag, bid), klaritromicinnel (500 mg, bid) és metronidazol (500 mg, bid). Ez az új terápia 90% feletti lenyűgöző irtási arányt mutat [25–28]. A szekvenciális terápia indoklása magában foglalja (1) az amoxicillin csökkentené a baktériumok terhelését, majd a klaritromicin-rezisztens mutáns szelekciójának kockázata és (2) az amoxicillin megzavarhatja a kiáramló szivattyút, megakadályozva a klaritromicin-rezisztenciát. Gatta és mtsai. meta-analízisről számoltak be (8 olasz tanulmány) [26], amely összehasonlította a szekvenciális terápiát a standard hármas terápiával 7 vagy 10 napig, és megállapították a H. pylori felszámolása 1,21 volt (95% CI 1,17–1,25). Ez a metaanalízis azt a tendenciát mutatta, amely a szekvenciális terápiát részesíti előnyben a hármas terápia helyett. A szekvenciális terápiák szintén jobb felszámolási arányt mutattak, mint a klaritromicin-rezisztens törzsek szokásos hármas terápiája (89% vs. 29% PP-analízissel) [25].

Jelentős heterogenitás figyelhető meg azonban az ázsiai és olasz eredmények között. Egy ázsiai tanulmány összehasonlította a szekvenciális terápiát a standard hármas terápiával, és megállapította, hogy a két módszer nem rendelkezik szignifikánsan különbözõ eradikációs rátákkal (86% vs. 77% PP elemzéssel) [29]. Ez azt sugallja, hogy a szekvenciális terápiával különböző területeken valószínűleg eltérés tapasztalható a felszámolási arányokban. Egy másik probléma a szekvenciális terápia hatékonysága a kettős rezisztencia (klaritromicin és metronidazol rezisztencia) esetén. Sajnos még mindig nincs nagy tanulmány, amely megerősítené ezt a pontot. Ezenkívül a szekvenciális terápia bonyolultabb, mint a hármas vagy négyszeres terápia, és ez aggodalmat kelt a betegek megfelelésével kapcsolatban. Egy tanulmány azonban kijelentette, hogy a szekvenciális terápia és az egyidejű terápia között nincs szignifikánsan eltérő megfelelés [30].

5. Egyidejű terápia

Ez a négy gyógyszeres kezelést tartalmazó adagolási rend: PPI (standard dózis, b.i.d.), klaritromicin (500 mg, b.i.d.), amoxicillin (1000 mg, b.i.d.) és metronidazol (500 mg, b.i.d.). Az összes gyógyszert az egyidejű terápia során adják be [30]. Metaanalízist hajtottak végre 2009-ben. Összehasonlítja az egyidejű (293 alany, 3–5 napos időtartam) és a hármas terápiát (283 alany, 5–10 napos időtartam), valamint négy másik, az egyidejű terápiát értékelő tanulmányt (478 alany, 3–7 időtartam). napok). Az összesített adatok azt mutatták, hogy az egyidejű terápia nyilvánvalóan jobb felszámolási arányt mutatott, mint a hármas terápia: az összesített hozzáadási arány (OR) értéke 2,86 (95% CI: 1,73–4,73) (ITT elemzéssel) és összesített OR arány 3,52 (95% CI: 1,95– 6.38) (PP elemzéssel) [31]. Egy friss, 2012-es tanulmány is alátámasztja ezeket az eredményeket [32]. Az egyidejű terápia kevésbé összetett, mint a szekvenciális terápia. Egy randomizált kontrollvizsgálat összehasonlította a szekvenciális terápia és az egyidejű terápia hatékonyságát, és megállapította, hogy ez a két terápia hasonló felszámolási arányt mutatott (93,1%, szemben a PP-elemzés 93,0% -ával) és megfelelt [30].

6. Hibrid terápia

Hsu és mtsai. [33] egy új terápiát mutatott be - a hibrid terápiát. Ez a terápia kétlépcsős terápiából áll: kettős terápia 7 napig (PPI (standard dózis, bid) és amoxicillin (1000 mg, bid)), majd négyszeres terápia 7 napig (PPI (standard dózis, bid), amoxicillin (1000 mg, 2x), klaritromicin (500 mg, 2x) és metronidazol (500 mg, 2x). Ebben a terápiában a tizennégy napos amoxicillin szerepe a baktériumok terhelésének csökkentése és az H. pylori kettős rezisztenciával (metronidazol és klaritromicin). Hibrid terápiát mutattak ki magas felszámolási arány mellett: 97% (ITT analízissel) és 99% (PP analízissel). Ez a tanulmány a hatékonyság hatékonyságát is felmérte H. pylori kettős ellenállással. Ez is biztató eredményeket mutatott. Az új kezelés hatékonyságának vizsgálata további vizsgálatokkal szükséges.

7. Kinolon alapú terápia

A levofloxacin alternatív szerként alkalmazható a klaritromicin számára, standard hármas, négyes vagy szekvenciális sémákban. Megvizsgálták a levofloxacin alkalmazását első vonalbeli terápiában is. A levofloxacin alapú hármas kezelés felszámolási aránya 72% és 96% között mozgott [34]. A változó arányok az ellenállások különbségéből adódhatnak. Egy tanulmány kimutatta, hogy a levofloxacin alapú hármas terápia hatékonysága nagyobb volt a kiirtási arányban, mint a klaritromicin alapú hármas terápia (83%, szemben a PP elemzés 66% -ával) [35]. Ez azt is kimutatta, hogy a levofloxacin alapú négyszeres terápia hasonló eradikációs arányt mutat a klaritromicin alapú négyszeres terápiával (85%, szemben a PP elemzés 81% -ával). Egy másik tanulmány a levofloxacin szekvenciális terápiára gyakorolt hatását vizsgálja [36]. Kimutatta, hogy a levofloxacin alapú szekvenciális terápia nagyobb eradikációs arányt mutat, mint a klaritromicin alapú terápia (96% vs. 81% PP elemzéssel).

A levofloxacin optimális dózisa egy másik érdekes pont. A levofloxacin általánosan alkalmazott adagja napi 500 mg volt Ázsiában végzett számos tanulmányban [37]. Tanulmányok kimutatták, hogy a levofloxacin dózisának növelése nem képes legyőzni a levofloxacin rezisztenciát [38, 39]. Ezenkívül korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy a levofloxacin alapú hármas kezelés napi egyszeri adagolása ugyanolyan hatékony lehet, mint naponta kétszer [40].

Az egyik kritikus pontot nem szabad elfelejteni, hogy a kinolon rezisztencia gyorsan növekszik a betegség felszámolása során H. pylori. A levofloxacinnal szembeni elsődleges rezisztencia 8% és 31% között mozog a különböző országokban vagy régiókban [41–43]. A kinolon nem megfelelő használata több kinolon-rezisztens kórokozó kialakulását eredményezheti, és sok gondot okozhat a légzőszervi (különösen a tuberkulózis) és az urogenitális traktus fertőzéseinek kezelésében. Tehát a kinolon alapú hármas terápia általában nem ajánlott első vonalbeli terápiaként. A kezelés figyelembe vehető azokon a területeken, ahol a klaritromicin-rezisztencia meghaladja a 15% –20% -ot, a kinolon-rezisztencia pedig kevesebb, mint 10% [34].

8. Rifabutin alapú terápia

A rifabutin tuberkulózisellenes szer, és hatékony a felszámolására is H. pylori [44]. A rifabutint tartalmazó terápiák optimális időtartama nem világos, de a legtöbb tanulmány 10–12 napot ajánlott. A rifabutin alapú terápiákkal kapcsolatban azonban aggodalmak vannak. Az egyik a mielotoxicitás mellékhatása (22% (19–25%)), és rifabutin alapú terápia során oki mellékhatásokat jelentettek [45]. További hátrány a rifabutin népszerű használata, ami a Mycobacterium tuberculosis és a Mycobacterium avium rezisztenciájának kialakulásához vezethet. Tehát általában csak mentő terápiákban alkalmazzák.

9. A felszámolást befolyásoló tényezők H. pylori Fertőzés

9.1. Ellenállás

A metronidazollal szembeni rezisztencia 30 és 40% között van [48, 49], bár ennek kisebb klinikai hatása van. A metronidazol rezisztencia részben leküzdhető az adagolás vagy a kezelés időtartamának növelésével.

Az amoxicillinnel szembeni rezisztencia általában csekély az egész világon, ezért rezisztenciája nem befolyásolja a kezelési rendben való alkalmazást.

A levofloxacinnal szembeni rezisztencia az utóbbi években gyorsan növekedett, és a globális rezisztencia arány körülbelül 16,2% (95% CI 14,4–18%). Tajvanon a levofloxacin-rezisztencia mintegy ötszörös növekedését figyelték meg az elsődleges rezisztenciában (2004 előtt 3,2%; 2004 után 16,3%) [49]. A primer levofloxacin - rezisztencia átlagos aránya H. pylori Európában (2008–2009) 14,1% (4,0–28,0%) körül mozog [47]. A fluorokinolonokkal szembeni ellenállás komoly problémát jelentene. A rezisztencia kiválasztásának megakadályozására szolgáló módszerek magukban foglalják az antibiotikumok kombinációjának alkalmazását, a megfelelés növelését és a kezelés hosszának növelését.

9.2. A CYP2C19 polimorfizmusa

A CYP2C19 polimorfizmusai miatt egyes betegek gyorsabban metabolizálják a PPI-t, mint mások. A betegeket három fenotípusra osztják: kiterjedt (EM), köztes (IM) és gyenge (PM) metabolizátorokra. A CYP2C19 gén polimorfizmusának gyakoriságában etnikai különbségek jól ismertek. Az ázsiai embereknél magasabb a rossz metabolizálók aránya (20 és 5%), mint a fehéreknél [50, 51]. A különböző fenotípusok a PPI anyagcseréjének különböző fokát eredményezik. Azok a mechanizmusok, amelyek révén a PPI befolyásolja a felszámolás hatékonyságát H. pylori (1) A PPI-k stabilabbá teszik a savval labilis antibiotikumokat a gyomor pH-értékének, különösen a klaritromicin növelésével, ezáltal növelve a koncentrációt és H. pylori érzékenység az antibiotikumokkal szemben (2) A PPI-k megváltoztathatják az antibiotikumok plazmából a gyomornedvbe történő transzportját, növelhetik a luminalis koncentrációt és emelhetik a felszámolás sikerességi arányát [52]. CYP2C19 genotípus-függő H. pylori a felszámolási arányokat sokféle PPI-ben figyelték meg [51, 53, 54]. A rabeprazolt és az ezomeprazolt azonban kevésbé befolyásolta a CYP2C19 polimorfizmusa [51, 52].

A dózis növelésének hatása nem egyértelmű. Egy Kínában végzett tanulmány kimutatta, hogy az omeprazol (20–40 mg) adagjának növelése javítaná az irtás hatékonyságát [55], de más vizsgálatok nem találtak hasonló dózisfüggő hatást omeprazol, rabeprazol és lansoprazol alkalmazásával [56, 57].

9.3. A probiotikumok hatása a felszámolásban H. pylori

Nehéz új hatékony antibiotikumokat kifejleszteni a felszámolásukra H. pylori, ezért alternatív módszereket kell találni a felszámolási arány és a megfelelés javítására az első vonalbeli terápiában. Nagyon sok tanulmány kipróbálta az új kezelési megközelítéseket a probiotikumok alkalmazásával. Számos tanulmány korábban arról számolt be, hogy bizonyos probiotikumok gátló aktivitást mutatnak H. pylori in vitro és in vivo [58, 59]. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a standard hármas terápia és a probiotikumok jobb felszámolási sebességet mutattak, mint csak a standard hármas terápia [60–62]. Tehát a probiotikumok ígéretes kiegészítővé válnak H. pylori felszámolási terápia, mert a tolerancia növelésével és a mellékhatások megelőzésével növelhetik a megfelelést [63–66]. A probiotikumok lehetséges mechanizmusai a felszámolásban H. pylori a gátló anyag termelését, a gazdaszervezet immunmodulációját vagy az adhézióért folytatott versenyt [64, 67, 68]. De a felszámolási arány javulása nem mindig tapasztalható minden rendszerben. Egy tanulmány feltárta, hogy a levofloxacin-alapú szekvenciális terápia és a levofloxacin-alapú hármas terápia szignifikánsan jobb volt a standard hármas terápiánál és a probiotikumnál (PP/ITT elemzés: 95,5/95,5%, 89,1/86,3% és 77,1/72,4%, ill.) [69, 70].

Korábbi tanulmányokban, Saccharomyces boulardii és Lactobacillus supp. a klinikai vizsgálatokban alkalmazott leggyakoribb probiotikumok. Számos metaanalízis tanulmány kimutatta, hogy a standard hármas terápia a Saccharomyces boulardii vagy Lactobacillus supp. növelheti a felszámolási arányt és csökkentheti a terápiával összefüggő mellékhatásokat, különösen a hasmenést és az ízzavart [71–74].

Összefoglalva, a probiotikumok pontos mechanizmusa nagyrészt ismeretlen, és további kutatásokra van szükség. A normál flóra helyreállítása a bélben fontos lehet azoknál a betegeknél, akik háromszoros terápiában részesülnek H. pylori felszámolása.

9.4. Penicillin allergiás betegek

A penicillin elleni gyógyszerallergia szintén fontos tényező, amely befolyásolja a választott kezelési rendet. Ban ben H. pylori fertőzött betegek, akik allergiásak a penicillinre, az omeprazol-klaritromicin-metronidazollal korábban ajánlott első vonalbeli kezelés alacsony hatékonyságú a fertőzés gyógyításában. Tehát más kezelési módokat kell figyelembe venni, amelyek tartalmaznak bizmutot tartalmazó, nem bizmutot tartalmazó négyszeres terápiákat vagy levofloxacin alapú hármas terápiát. Ezek a kezelési módok jobb és elfogadhatóbb felszámolási eredményeket mutattak [75]. Tehát ésszerű négyszeres vagy levofloxacin alapú hármas terápiát választani a penicillinre allergiás betegek számára.

9.5. Dohányzó

Köszönetnyilvánítás

A szerzők hálásak a DOH100-TD-C-111-002 Grant DOH100-TD-C-111-002, Yuan Egészségügyi Minisztériumának tajvani Kaohsiung Orvosi Egyetemi Kórházának (KMUH100-0I01, KMUH100-0R02, KMUH100-0R04) támogatásáért. és a Changhua Keresztény Kórház-Kaohsziung Orvosi Egyetem (100-CCH-KMU-005).