A hiperandrogenizmus fokozott intraabdominális zsírraktározással jár normál testsúlyú policisztás petefészek-szindrómás nőknél

Absztrakt

Kontextus:

A normál testsúlyú policisztás petefészek-szindrómában (PCOS) szenvedő nőknél megváltozhat a zsírstruktúra-funkció a metabolikus diszfunkció mögött.

Célkitűzés:

Ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy a normál testsúlyú PCOS-ban nőknél vannak-e zsírstruktúra-funkcionális változások, és összefüggenek-e a hiperandrogenizmussal és/vagy a hiperinsulinémiával.

Tervezés:

Ez egy prospektív kohorsz vizsgálat.

Beállítás:

A helyszín egy tudományos orvosi központ volt.

Betegek:

Hat normál testsúlyú PCOS nőt és 14 életkor- és testtömegindex-illesztett normoandrogén ovulációs (NL) nőt vettek fel.

Beavatkozás (ok):

Minden nő keringési hormon- és anyagcsere-mérésen esett át; gyakran mintavételezett intravénás glükóz tolerancia teszt; a teljes test kettős energiájú röntgenabszorpciós mérése; hasi mágneses rezonancia képalkotás; és SC hasi zsírbiopszia.

Fő eredménymérés (ek):

A keringő hormonokat és metabolitokat, a testzsírt és annak eloszlását, valamint az adipocita méretét összehasonlítottuk a PCOS és az NL nők között, és minden nőben korreláltak egymással.

Eredmények:

A keringő LH- és androgénszintek szignifikánsan nagyobbak voltak a PCOS-ban, mint az NL-es nőknél, ugyanúgy, mint az éhomi inzulinszint, a hasnyálmirigy β-sejtjeinek reakciója a glükózra és az összes hasi zsírtömeg. Az intraabdominális zsírtömeg szintén szignifikánsan megnőtt a PCOS-ban szenvedő nőknél, és pozitívan korrelált a keringő androgén, az éhomi inzulin, a triglicerid és a nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszinttel minden nőnél. Az SC hasi zsírtömeg nem nőtt szignifikánsan a PCOS-ban szenvedő nőknél, de nagyobb arányban tartalmazta a kis SC hasi zsírsejteket, amelyek pozitívan korreláltak az összes nő szérum androgénszintjével.

Következtetés:

A normál testsúlyú PCOS nők hiperandrogenizmusa az elsődleges intraabdominális zsírlerakódással és a kis SC hasi adipociták megnövekedett populációjával jár, amely korlátozhatja az SC zsírraktározását és elősegítheti az anyagcsere diszfunkcióját.

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) a nők komplex, heterogén endokrinopátiája, amelyet klinikai vagy biokémiai hiperandrogenizmus, oligo-anovuláció és policisztás petefészek-morfológia jellemez (1). A reproduktív korú nők legalább 6–10% -át érinti, az összes PCOS-nő 60–95% -ának is van inzulinrezisztenciája (2, –7), amelyet a fokozott össz- és hasi adipozitás fokoz (8, 9), bár az inzulinrezisztencia sem sem a túlzott zsírosság nem része a diagnosztikai kritériumoknak (1). Az inzulinrezisztens PCOS nőknél a hiperinsulinémia a túlzott zsírosság jelenlétében (10, 11) kölcsönhatásba lép a hiperandrogenizmussal, hogy rontja a PCOS fenotípust (9, 12). Az inzulinrezisztencia a PCOS-ban szenvedő nőknél azonban nem magyarázható teljes mértékben a test teljes vagy hasi zsírosságával (1, 13, –15), és változóan más tényezőknek tulajdonítható, például hibás inzulin-közvetített glükóz- és lipid-anyagcserének, zavart inzulinreceptoroknak/postreceptor szignál transzdukció, megváltozott adipokin szekréció és rendellenes szteroid anyagcsere (1, 3, 16, –18).

Emberekben az SC hasi zsír általában az inzulinrezisztencia elleni védelemben tárolja a lipideket, míg az intra-hasi zsír ellenkező hatást mutat (19). Sőt, a túlsúlyos PCOS-ban szenvedő nőknél az SC hasi zsír megnagyobbodott az adipocitákkal, csökkent inzulin-közvetített glükóz-felhasználással, csökkent 4-es típusú glükóz-transzporter expresszióval (GLUT-4) és lipolitikus katekolamin-rezisztenciával a csökkent β2-adrenerg receptor, hormon- érzékeny lipáz és protein-kináz A szabályozó-IIβ komponens (3, 14, 17, 20). Ezek az eredmények androgénnel kapcsolatos rendellenességet jelentenek a kóros SC hasi adipocita méretben és/vagy funkcióban. Ha igen, az SC hasi zsír zsírmegőrző képességének gyengülése fokozhatja a szabad zsírsav (FFA) felvételét a nonadipose sejtekben és az intraabdominális zsírban, elősegítve az inzulinrezisztenciával és gyulladással járó oxidatív/endoplazmatikus retikulum stresszt az úgynevezett lipotoxicitás révén (10, 14, 19, 21, –23).

Az ektopiás lipid-lerakódásból származó lipotoxicitás, mint önmagában a testfelesleg-felesleg (22, 23), ezért megmagyarázhatja, miért fordul elő inzulinrezisztencia egyesekben (4, 10, 24), de nem mindegyikben (11, 25, 26), normális súlya PCOS nők, a kalóriabevitel és az energiafelhasználás egyensúlya alapján. Más szavakkal, az SC hasi zsír csökkent zsírtartalmú képessége normál testsúlyú PCOS-nőkben hasonlíthat a túlsúlyos/közepesen elhízott, inzulinrezisztenciával rendelkező egyének megfelelő zsírszövetéhez, akiknél a diszfunkcionális kicsi és megnagyobbodott adipociták megnövekedett száma kíséri az adiponektin, a peroxiszóma proliferátor- aktivált receptor és GLUT-4 génexpresszió (27, 28). Ennek a jelenségnek a szonográfiai bizonyítékaként a normál testsúlyú PCOS nőknél az SC hasi vastagságának csökkenése a megnövekedett intraabdominális zsírvastagsággal és metabolikus diszfunkcióval jár (29).

Jelen tanulmány azt vizsgálja, hogy a normál testsúlyú PCOS nők hiperandrogenizmusa összefügg-e a hasi zsírstruktúra-funkció megváltozásával, összehasonlítva az életkor- és testtömeg-index (BMI) -nek megfelelő normoandrogén ovulációs (NL) nőkével. Adataink azt mutatják, hogy a normál testsúlyú PCOS-nőknél a hiperandrogenizmus összefügg a megnövekedett hasi zsírtömeggel az intraabdominális zsír előnyös lerakódása miatt, összehasonlítva az életkorral és a BMI-vel egyező, hasonló testzsírtartalmú NL nőkkel. Ezt a preferenciális intraabdominális zsíreloszlást normál testsúlyú PCOS-nőknél a kis SC hasi adipociták megnövekedett populációja kíséri, ami korlátozhatja az SC-zsír képességét a zsír biztonságos tárolására és a lipotoxicitás elősegítésére.

Anyagok és metódusok

A vizsgálat résztvevői

Hat PCOS nőt és 14 BMI és életkornak megfelelő NL nőt vettek fel. Valamennyi nő egészséges volt, nem spanyol kaukázusi, normál testsúlyú (BMI, 18,5–25 kg/m 2), és 18 és 35 év közötti volt, hogy elkerüljék a BMI, az életkor és a faj szerinti zavaró különbségeket (1). Valamennyi tanulmányi tantárgyat az általános közösségből toborozták hirdetések útján az egyetemi campusokon és a helyi közösségi vállalkozásokban. Az egyik PCOS-nő korábban járta az ambuláns rendelőintézetet is az androgénfelesleggel kapcsolatos tünetek miatt. Az alanyok: 1) vérmintavétel szteroid mérésekhez folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS), hormonszintekkel és lipidanalízissel; 2) gyakran mintavételezett IV glükóz tolerancia (FSIGT) teszt; 3) a teljes test kettős energiájú röntgenabszorptiometriája (DXA) a testzsír értékeléséhez; 4) hasi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) SC hasi és intraabdominális zsír mennyiségi meghatározásához; és 5) hasi SC zsírbiopszia az adipocita méretére. Valamennyi alany befejezte a vizsgálatot, egy NL nő kivételével, aki nem tért vissza a teljes test DXA vizsgálatára.

Valamennyi NL-nél rendszeres menstruációs ciklus volt 21–35 napos időközönként, és a luteális fázis progeszteron (P4) szintje volt, hirsutizmus, pattanások vagy alopecia bizonyítéka nélkül (1). A PCOS-ban szenvedő alanyokat az 1990-es National Institutes of Health (NIH) kritériumai alapján diagnosztizálták, beleértve 1) klinikai és/vagy biokémiai hiperandrogenizmust, 2) oligo-amenorrhoát (azaz intermenstruációs intervallumot> 35 nap vagy 3 hónapos amenorrhoea) és 3) kizárva egyéb endokrinopátiák, a szélesebb körű rotterdami kritériumok fenotípusos heterogenitásának elkerülése érdekében (1). A hirsutizmust a módosított Ferriman-Gallwey módszerrel határozták meg, a hirsutizmust pedig módosított Ferriman-Gallwey pontszámként 6 (30) felett definiálták. A biokémiai hiperandrogenizmust a szérum teljes vagy szabad tesztoszteronszintjének (T)> 2 SD-vel magasabb szintjeként határozták meg az NL-csoport normális tartománya felett, és PCOS-nőknél két külön alkalomban igazolták az átlagos teljes vagy szabad T-szinttel.

A kizárási kritériumok a pajzsmirigy diszfunkciója, a hiperprolaktinémia, a későn megjelenő veleszületett mellékvese hiperplázia (szérum 17-hidroxi-progeszteron> 2 ng/ml), a petefészek cisztája (k) 2 cm-nél nagyobb; A dohányzás jelen/története (2) automatikusan kiszámításra került az egyes szeletek megfelelő szöveti régióiból, összeadva az adott szövet képpontjait és megszorozva a pixel felületével. Végül kiszámítottuk az egyes szeletek zsírtartalmát (cm 3) úgy, hogy megszoroztuk a szövet területét (cm 2) a szelet vastagságával, a zsír térfogatát a TG átlagos sűrűségére (0,9 g/ml) alakítva.

SC hasi zsírbiopszia

SC hasi zsírbiopsziát végeztünk a follikuláris fázisban, miután a szérum P4 szintje 3,0 ng/ml alatt volt. A fekvő helyzetben lévő pácienssel az alsó oldalsó has egy kis régióját betadinnal megtisztítottuk és 1% lidokainnal altattuk, amely epinefrin 1: 100 000 hígítású volt. Steril technikával 1,0 cm-es metszést végeztünk, és éles disszekcióval és hemosztatikus technikával körülbelül 1,0 g SC hasi zsírot távolítottunk el. Két kis darab SC-zsírt (~ 100 mg) steril kriovialékba helyeztünk, amelyeket azonnal folyékony nitrogénbe helyeztünk, és –80 ° C-os fagyasztóba szállítottunk. A zsírszövet eltávolítását követően a hasi bemetszést 4-Vicryl szubkután öltéssel lezárták és védőkötéssel borították.

SC hasi adipocita mérete

Az adipocita méretezéséhez a fagyasztott SC hasi zsírt beültették az optimális vágási hőmérsékletű közegbe, 10–20 μm-es szakaszokra vágták, és standard protokollok szerint hematoxilinnal és eozinnal festették. A képeket digitálisan szkenneltük Aperio ScanScope segítségével, 20-szoros nagyítással. Mintánként négy metszetet szeleteltünk, szekciónként kb. 250 cellával elemezve, kézi sejtszűréssel. A zsírsejtek területét az Aperio ImageScope szoftver segítségével határoztuk meg.

Statisztikai analízis

Student t tesztjét használtuk a keringő hormon és metabolit szintek, a testzsír és eloszlásának, az Sg, Si, AIRg, DI és az adipocyták méretének összehasonlítására a PCOS és az NL nők között. A torzított eloszlású, szélső értékekkel rendelkező intézkedéseket (például LH, TG és AIRg) log transzformáljuk az elemzés előtt (33). A Pearson-korrelációs együtthatókat kiszámítottuk a testzsír (android, SC hasi és intraabdominális zsír) és a releváns reproduktív és metabolikus paraméterek közötti összefüggések értékelésére. A részleges korrelációs együtthatókat (éhomi inzulinszinthez vagy BMI-hez igazítva) szintén kiszámolták, hogy megnézzék, az összefüggések továbbra is szignifikánsak maradnak-e az éhomi inzulinszint vagy a BMI korrekciója után. Az adipocita méretét a természetes log transzformáció alkalmazásával alakítottuk át, 7,0-nél kisebb log értékkel a kis adipociták szubpopulációjának azonosítására használtuk, amint azt korábban leírtuk (28). Kiszámoltuk és ábrázoltuk az empirikus kumulatív eloszlásfüggvényt minden egyes csoportra (PCOS és NL nők), és úgy konstruáltuk, hogy megtaláltuk annak valószínűségét, hogy az adipocita mérete kisebb vagy egyenlő a megfigyelt értékkel. Kolmogorov-Smirnov teszttel hasonlítottuk össze az SC hasi adipocita méreteloszlását a PCOS és az NL nők között.

Eredmények

A tantárgy jellemzői

Asztal 1.

A betegek jellemzői és a szérum hormonszintjei NL vs PCOS nőknél

A beteg jellemzői: NL (n = 14) PCOS (n = 6) P érték

Kor (y)	26,9 ± 1,4	25,3 ± 1,8	.4
BMI (kg/m 2)	21,7 ± 0,5	21,8 ± 0,8	.9.
derék (cm)	75,9 ± 1,2	74,8 ± 2,2	.6.
Csípő (cm)	89,6 ± 1,6	86,9 ± 2,0	.4
Log LH (mIU/ml)	0,9 ± 0,05	1,2 ± 0,09	.01
FSH (mIU/ml)	6,5 ± 0,6	5,9 ± 0,3	.4
E1 (pg/ml)	65,2 ± 7,7	85,2 ± 12,9	.2
E2 (pg/ml)	83,9 ± 21,8	62,5 ± 9,3	.4
Összes T (ng/dl)	29,9 ± 2,3	66,9 ± 7,9	.004
Szabad T (pg/ml)	2,4 ± 0,3	5,9 ± 0,5	-4/perc/μU/ml)	7,2 ± 1,5	5,5 ± 1,2	.5.
Log AIRg (μU/ml)	2,4 ± 0,05	2,6 ± 0,08	.04
DI (Si × AIRg)/100	22,7 ± 4,3	21,5 ± 3,3	.9.
Sg (× 10/perc)	0,02 ± 0,003	0,02 ± 0,002	.6.

Rövidítések: A4, androsztenedion; AIRg, hasnyálmirigy β-sejt válasz glükóz infúzióra; BMI, testtömeg-index; DHEAS, dehidroepiandroszteron-szulfát; DHT, dihidrotesztoszteron; E1, ösztron; E2, ösztradiol; FSIGT, gyakran mintavételezett IV glükóz tolerancia; NL, normoandrogén ovulációs; PCOS, policisztás petefészek szindróma; Sg, glükóz hatékonysági index.

Az adatok átlag ± szem .

Az éhomi hormon és az anyagcsere jellemzői

A szérum log LH, a teljes és a szabad T, valamint az A4 koncentráció nagyobb volt a PCOS-ban, mint az NL nőknél (1. táblázat). A szérum FSH, E1, E2, DHT és DHEAS szintek összehasonlíthatók voltak a két nőtípus között (1. táblázat).

Az FFA-k, az SHBG, az összes adiponektin, a HMW-adiponektin, a CRP vagy a glükagon éhomi szérumszintjeiben nem voltak női típusú különbségek (1. kiegészítő táblázat). Ezzel szemben a log TG és HDL-C éhomi szérumkoncentrációja általában magasabb, illetve alacsonyabb volt a PCOS-ban, mint az NL nőknél, annak ellenére, hogy az összes koleszterin, az LDL-C és a nem HDL-C szint hasonló volt a női csoportok.

FSIGT

Az éhomi éhomi szérum inzulinszint pozitív korrelációja az (A) teljes tesztoszteronnal (T), (B) szabad T és (C) androsztendionionnal (A4) normál testsúlyú policisztás petefészek szindróma (PCOS) nőknél (N = 6) és normoandrogén ovulációs ( NL) (N = 14) nők együttvéve. Telt körök, PCOS nők; nyílt körök, NL nők.

Az FSIGT tesztelés során a log AIRg szignifikánsan nagyobb volt a PCOS-ban, mint az NL nőknél (1. táblázat). Az inzulinérzékenység a PCOS nőknél az alacsonyabb normál tartományba esett, míg a DI és az Sg hasonló volt a PCOS és az NL nőknél (1. táblázat).

Radiológiai elemzés

2. táblázat.

Az NL és a PCOS nők testzsírjellemzői

Teljes test DXANL (n = 13) PCOS (n = 6) P érték

Teljes testzsír (kg)	19,8 ± 0,9	21,2 ± 1,7	.5.
Teljes testzsír (%)	31,5 ± 0,8	34,0 ± 1,3	.1
A test teljes sovány tömege (kg)	40,4 ± 1,3	39,8 ± 2,2	.8.
Android zsír (kg)	1,1 ± 0,1	1,5 ± 0,2	.02
Android-zsír (%)	5,5 ± 0,2	7,1 ± 0,5	.02
Gynoid zsír (kg)	4,3 ± 0,2	4,4 ± 0,3	.9.
Gynoid zsír (%)	21,9 ± 0,4	20,8 ± 0,4	.08

Hasi MRINL (n = 14) PCOS (n = 6) P érték

SC hasi zsír (kg)	4,4 ± 0,2	5,0 ± 0,4	.2
Intraabdominális zsír (kg)	1,8 ± 0,1	2,4 ± 0,3	.03

Rövidítések: DXA, kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer; MRI, mágneses rezonancia képalkotás; NL, normoandrogén ovulációs; PCOS, policisztás petefészek szindróma.