A Karachay-Cherkess Köztársaságból származó elsődleges mikrocefália-eset további támogatást jelent a mikrocefália és a Seckel-szindróma spektrum rendellenességei számára

Andrej V. Marakhonov

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

2 Moszkvai Fizikai és Technológiai Intézet, Dolgoprudny, Oroszország

7 Genetikai epidemiológiai laboratórium, Orvosi Genetikai Kutatóközpont, Moskvorechie St., 1, Moszkva, Orosz Föderáció 115478

Fedor A. Konovalov

3 Genomed Ltd, Moszkva, Oroszország

Amin Kh. Makaov

4 Khabez központi kerületi kórház, Khabez, Oroszország

Tatjana A. Vasziljeva

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

Vitalij V. Kadisev

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

Varvara A. Galkina

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

Elena L. Dadali

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

Szergej I. Kucev

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

5 Pirogov Orosz Nemzeti Kutatási Orvostudományi Egyetem, Moszkva, Oroszország

6 Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem, Moszkva, Oroszország

Rena A. Zinccsenko

1 Orvosi genetikai kutatóközpont, Moszkva, Oroszország

5 Pirogov Orosz Nemzeti Kutatási Orvostudományi Egyetem, Moszkva, Oroszország

6 Moszkvai Állami Orvostudományi és Fogorvosi Egyetem, Moszkva, Oroszország

Konferencia

Társított adatok

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetőek.

Absztrakt

Háttér

Az elsődleges mikrocefália a klinikailag és genetikailag heterogén állapot egyik példája. Itt leírjuk a Karachay-Cherkess Köztársaságból származó primer mikrocefália esetét, amelyet kezdetben Seckel-szindrómával diagnosztizáltak.

Eset bemutatása

A proband klinikai exomszekvenálása új homozigóta egyetlen nukleotid deléciót mutatott ki az ASPM génben, a c.1386delC-ben, ami koraszülött terminációs kodont eredményezett. A populációs szűrés szerint az allél gyakorisága kevesebb, mint 0,005. Ennek a génnek a mutációi korábban nem társultak Seckel-szindrómához.

Következtetések

Esetünk további támogatást jelent a Seckel-szindróma és az elsődleges mikrocefália közötti klinikai kontinuum számára.

Háttér

Társasági populációkban a primer mikrocefália előfordulási gyakoriságát 10 000-6,8/10 000-re becsülik [7]. Az ASPM gén homozigóta és összetett heterozigóta mutációi (MCPH5; OMIM # 605481) az elsődleges MCPH esetek akár 40% -át teszik ki mind rokonsági, mind nem rokon családokban [8]. Az ASPM (Abnormal Spindle Microtubule Assembly) fehérje egy anya centriol komplex része; szabályozza a centriol biogenezisét a neurogenezis, az apikális komplex és a sejtek sorsa során [9].

Itt egy primer mikrocefália esetét mutatjuk be család megismétlődésével. Ezt az esetet az oroszországi Karacsáj-Cserkesz Köztársaság Khabezsky kerületében találták meg, ahol körülbelül 30 000 túlnyomórészt cserkesz eredetű lakos él (95,2%).

Eset bemutatása

A család törzskönyve

A Sanger szekvenálás eredményei

Fontos, hogy az ASPM génben homozigóta és vegyület heterozigóta funkcióvesztést mutattak korábban autoszomális recesszív primer MCPH típusú 5 betegeknél (OMIM # 608716). ASPM: p.Tyr462 * mutációt korábban nem találtak a nyilvánosan elérhető kontroll kohorszokban (genom-aggregációs adatbázis), valamint 202 populációval egyező kontroll kromoszómában (PCR-RFLP szűréssel). Ezért arra a következtetésre jutunk, hogy az ACMG kritériumai szerint a kumulatív bizonyítékok alapján ezt a mutációt patogénnek kell tekinteni [15]. Mivel a mutáció a korai stop kodon - p.Tyr462 * - kialakulását idézi elő, az mRNS-nek a null-allélhez vezető nonszensz-közvetített mRNS-bomlás (NMD) célpontjának kell lennie [16].

Mivel ez a mutáció a proband homozigóta állapotában következett be, a mutáció körül becsültük a futás-homozigóta (ROH) régió hosszát a klinikai exóm szekvenálási adatokkal lefedett gyakori SNP-k alternatív alléljainak állapota szerint. Megállapítottuk, hogy ebben a cserkesz családban a ROH régió legalább az rs79351096 és az rs4950927 között terjed, minimális hossza 6,2 Mb. Valójában a ROH régió hossza még nagyobb lehet, mivel a becsléséhez felhasznált klinikai exómadatok csak az örökletes betegségekkel kapcsolatos gének szekvenciáit fedik le.

Vita

Következtetések

Az itt bemutatott probandumot eredetileg Seckel-szindrómával diagnosztizálták az elsődleges mikrocefália, a súlyos mentális késés és a jellegzetes arcvonások miatt. Ez a fenotípus az ismert primer mikrocefália esetekben nem gyakori, mivel az intellektuális fogyatékosság Seckel-szindrómában, valamint a jellegzetes arcvonásokban általában súlyosabb, ami megfelelhet a középső arcszerkezetek relatív megkímélésének a fej többi részéhez képest. A klinikailag releváns gének nagy áteresztőképességű szekvenciája a probandumban eddig egyetlen Seckel-szindrómához kapcsolódó génben sem azonosított nukleotid-variánsokat. Az egyetlen mutáció, amelyet ebben a családban azonosítottak, az ASPM gént befolyásoló, egy nukleotidot tartalmazó, delémet tartalmazó deléció volt. Tudomásunk szerint a mai napig egyetlen ASPM-mutáció sem társult Seckel-szerű fenotípusokhoz. Ezért megfigyelésünk szélesíti az MCPH fenotípusos heterogenitását, és alátámasztja az MCPH és a Seckel-szindróma mint klinikai folytonosság véleményét.

Finanszírozás

A cikk megjelenését az Orosz Tudományos Alapítvány finanszírozta [támogatás száma 17-15-01051].

Az adatok és anyagok rendelkezésre állása

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetőek.

Erről a kiegészítésről

Ez a cikk a BMC Medical Genomics 11. kötet 2018. évi 1. kiegészítésének részeként jelent meg: Válogatott cikkek a Belyaev Conference 2017-től: orvosi genomika. A kiegészítés teljes tartalma elérhető az interneten: https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-11-supplement-1.

A szerzők hozzájárulása

Az AVM molekuláris genetikai kísérleteket végzett, elemezte és értelmezte a beteg adatait - írta a kézirat. A FAK elemezte és értelmezte a beteg HTS-adatait. Az AKM mintákat gyűjtött. A TAV hozzájárult a betegadatok elemzéséhez, elkészítette a kéziratot. A VVK, a VAG, az ELD a beteg klinikai vizsgálatát végezte el. A SIK és a RAZ megtervezte a tanulmányt, és segített a projekt felügyeletében. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Megjegyzések

Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez

A klinikai és molekuláris genetikai vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtották végre, amelyet a Szövetségi Állam Költségvetési Intézetének „Orvosi Genetikai Kutatóközpontja”, Moszkva, Oroszország Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyott jóvá, minden résztvevőtől és/és írásos beleegyezéssel. vagy törvényes képviselőjük.

Hozzájárulás a közzétételhez

A közzétételhez való hozzájárulás a beteg törvényes gondviselőjétől kapott.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

Kiadói megjegyzés

A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken és az intézményi kapcsolatokban szereplő joghatósági igények tekintetében.