A kaszpáz-2 enzim inhibitor ígéretet mutat a zsírmáj betegségének enyhítésére

A kutatók az enzimet azonosítják a zsírmájbetegség kialakulásáért és progressziójáért egerekben és emberi klinikai mintákban

A Kaliforniai Egyetem San Diego Orvostudományi Karának kutatói egerek és emberi klinikai minták felhasználásával fedezték fel, hogy a kaszpáz-2, egy fehérjehasító enzim, az alkoholmentes steatohepatitis (NASH), a krónikus és agresszív májbetegség kritikus mozgatórugója. A kaszpáz-2 kritikus szerepének azonosításával úgy vélik, hogy ennek az enzimnek az inhibitora hatékony módot kínálhat a NASH-hoz vezető patogén progresszió megállítására - és esetleg még a korai tünetek visszafordítására is.

ígéretet

Az eredményeket a Cell szeptember 13-i online számában teszik közzé.

"Eredményeink azt mutatják, hogy a kaszpáz-2 a NASH patogenezisének kritikus közvetítője, nemcsak egerekben, de valószínűleg az emberekben is" - mondta Michael Karin, PhD, az UC San Diego Orvostudományi Karának farmakológiai jeles professzora. "Miközben elmagyarázzuk, hogyan indul be a NASH, eredményeink egyszerű és hatékony módszert kínálnak ennek a pusztító betegségnek a kezelésére vagy megelőzésére."

A NASH az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) legagresszívebb formája, amely magában foglalja a krónikus májbetegségek spektrumát, és a májtranszplantációk egyik vezető okává vált. A NAFLD és a NASH oka továbbra is rejtély, de a kutatók úgy vélik, hogy az egyik tényező, amely felgyorsítja a jóindulatú NAFLD progresszióját agresszív NASH-ra, az emelkedett endoplazmatikus retikulum (ER) stressz, amelyet a máj fehérje hibás hajtogatása indukál. Ez a koleszterin és a trigliceridek túlzott felhalmozódását eredményezi a májszövetben.

Ezt a feltevést egerekben alkalmazva a kutatók először a máj-specifikus ER stressz és a magas zsírtartalmú étrend kombinálásával azonosították a NASH patogenezisében részt vevő molekulákat a NASH-szerű betegségek kiváltása érdekében, megkettőzve az emberi NASH alapvető jellemzőit, beleértve a zsír felhalmozódását a májsejtekben, a máj károsodását, gyulladás és hegesedés. Ennek a modellnek a felhasználásával a kutatók azt találták, hogy a NASH megjelenése korrelált a kaszpáz-2 fokozott expressziójával.

A következő fázisban Karin és munkatársai megvizsgálták a jóindulatú NAFLD-ben vagy agresszív NASH-ban szenvedő betegekből gyűjtött emberi májmintákat, hogy megerősítsék a kaszpáz-2 expressziót. A máj ER stressznek és magas zsírtartalmú étrendnek kitett egerekben a kaszpáz-2 gén kiütésével vagy az egerek specifikus kaszpáz-2 inhibitorral történő kezelésével azt találták, hogy a kaszpáz-2 felelős a NASH minden aspektusáért, beleértve a lipidcseppek felhalmozódását is, májkárosodás, gyulladás és hegesedés.

"Most már tudjuk, hogy a kaszpáz-2 expressziójának megakadályozásával vagy aktivitásának gátlásával a NASH biomarkerei enyhülnek" - mondta Juyoun Kim, PhD, a karini laboratórium vezető munkatársa és vezető szerző. "Ez izgalmas, mert most már nemcsak a kaszpáz-2 szerepét értjük meg a betegségben, hanem új utat is találunk a lehetséges gyógyszeres kezelés megtalálására."

E tanulmány révén Karin és csapata azt is felfedezte, hogy a kaszpáz-2 kritikus szerepet játszik az SREBP1 és 2 - a lipogenezis fő szabályozóinak - aktiválásában, amely folyamat a májban zajlik, ahol a tápanyagok, például a szénhidrátok zsírsavakká, trigliceridekké és koleszterin. Megállapították, hogy a kaszpáz-2 egy másik protein, az úgynevezett site-1 proteáz hasításával szabályozza az SREBP1 és 2 aktivációt.

"A NASH-mentes egyéneknél az SREBP1 és az SREBP2 aktivitásait ellenőrzés alatt tartják, ami elengedhetetlen a máj túlzott lipidfelhalmozódásának megakadályozásához" - mondta Karin. "A NASH-betegeknél azonban valami elromlik, és a máj továbbra is felesleges mennyiségű trigliceridet és koleszterint eredményez. Ez korrelál az emelkedett SREBP1 és SREBP2 aktivitással és a megnövekedett kaszpáz-2 expresszióval."

Tovább haladva Karin és csapata egy hatékonyabb gyógyszerszerű kaszpáz-2 inhibitorok kifejlesztésébe kezdene, amelyek felhasználhatók a NASH megelőzésére, és végül kezelési lehetőséget biztosítanak.

"Ez a tanulmány nagy előrelépés volt az okok megértésében és a lehetséges új kezelések feltárásában a NASH-ban és a NAFLD-ben szenvedő betegek számára" - mondta Rohit Loomba társszerző, az UC San Diego NAFLD Kutatóközpontjának igazgatója és a hepatológia az UC San Diego Orvostudományi Karán. "Reméljük, hogy ezeket a vizsgálati eredményeket végül lefordíthatjuk és validálhatjuk egy sokkal nagyobb számú embercsoport segítségével."

"Ez a tanulmány nagy előrelépés volt az okok megértésében és a lehetséges új kezelések feltárásában a NASH-ban és a NAFLD-ben szenvedő betegek számára" - mondta Rohit Loomba társszerző, az UC San Diego NAFLD Kutatóközpontjának igazgatója és a hepatológia az UC San Diego Orvostudományi Karán. "Reméljük, hogy ezeket a vizsgálati eredményeket végül lefordíthatjuk és validálhatjuk egy sokkal nagyobb számú embercsoport segítségével."

Társszerzők: Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika, Peng Zhao, Debanjan Dhar és Alan R. Saltiel, az összes UC San Diego; és Randal J. Kaufman, Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute.