A β-katenin-TCF4 kölcsönhatás kis molekulájú inhibitora elnyomja a vastagbélrák növekedését

A HI-B1 egy szintetizált vegyület, amelyet β-katenin inhibitorként azonosítanak, és elnyomja a β-katenin-TCF4 fehérje kölcsönhatást.

A HI-B1 előnyösen apoptózist okoz a β-catenin-függő rákos sejtekben.

A vastagbélrákos PDX egérmodell, magas β-cateninnel, érzékeny a HI-B1-re.

A β-catenin egy fontos fehérje, amely elősegíti a vastagbélrákot. Shin és mtsai. szintetizálta és azonosította a HI-B1-et közvetlen β-katenin inhibitorként. A HI-B1 megzavarta a β-katenin-TCF4 fehérje komplex képződését. A HI-B1 elsősorban a rákos sejtek apoptózisát okozta, amelyekben a túlélés a β-katenintől függ. Két vastagbélrákos PDX-modell összehasonlításában, amelyeknek különböző β-catenin-szintje volt, azt mutatták, hogy a magas β-catenin-PDX érzékenyebb a HI-B1 kezelésre, mint a β-catenin-alacsony PDX. A HI-B1 így tovább fejleszthető vastagbélrák-gyógyszerként, és a β-catenin expressziós szintek prediktív biomarkerek lehetnek a vastagbélrák terápiájában β-catenin inhibitorok alkalmazásával.

Absztrakt

A vastagbélrák a Wnt útvonal rendellenes aktiválódásával jár. A β-katenin alapvető szerepet játszik a Wnt útvonalban, mivel kölcsönhatásba lép a T-sejt 4-es faktorral (TCF4) az onkogének átírására. Szintetizáltunk egy kis molekulát, amelyet HI-B1-nek nevezünk, és értékeltük a vegyület által kiváltott jelátviteli változásokat és biológiai következményeket. A HI-B1 gátolta a β-katenin/TCF4 luciferáz aktivitást, és elsősorban a rákos sejtek apoptózisát okozta, amelyekben a túlélés a β-katenintől függ. A β-catenin/TCF4 komplex képződését a HI-B1 megzavarta a HI-B1 és a β-catenin közvetlen kölcsönhatása miatt. A vastagbélrákos betegekből származó xenograft (PDX) vizsgálatok azt mutatták, hogy egy magasabb β-catenin expressziójú daganat érzékenyebb volt a HI-B1 kezelésre, mint egy alacsonyabb β-catenin expressziós daganattal. A PDX tumorok különböző érzékenysége a HI-B1 iránt a β-catenin expresszió szintjétől függ, és potenciálisan tovább hasznosítható biomarker fejlesztéshez és vastagbélrák elleni terápiás alkalmazásokhoz.

Grafikai absztrakt

inhibitora
  1. Letöltés: Nagy felbontású kép letöltése (140 KB)
  2. Letöltés: Teljes méretű kép letöltése

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk