International Journal of Neurology Research

PAPÍRÉRT KÜLDENI

Lépjen kapcsolatba velünk

Az International Journal of Neurology Research szerkesztősége
ACT Publishing Group Limited
Cím: UNIT E, A1, 7/F, Cheuk Nang Plaza, 250 Hennessy Road, Wanchai, Hong Kong.
E-mail: [email protected]

itthon
Ról ről
Belépés
Regisztráció
Keresés
Jelenlegi
Levéltár

Svjatlana V Hrynevich, Tatjana V Waseem, Sergei V Fedorovich

Svjatlana V Hrynevich, Tatyana V Waseem, Sergei V Fedorovich, Biofizikai és Sejtmérnöki Laboratórium, Biofizikai és Sejtmérnöki Intézet, Akademicheskaya St., 27, Minszk, 220072, Fehéroroszország

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző (k) kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a cikk megjelenésével kapcsolatban.

Levelezés: Szergej V. Fedorovics, Biofizikai és Sejtmérnöki Intézet, Akademicheskaya St., 27, Minszk 220072, Fehéroroszország.
E-mail: [email protected]
Telefon: + 375-172-84-2252
Fax: + 375-172-84-2359

Beérkezett: 2016. október 17
Felülvizsgált: 2016. november 20
Elfogadva: 2016. november 23
Online közzététel: 2016. december 16

ABSZTRAKT

A ketogén étrend a szénhidrátok helyettesítése a mindennapi ételek zsírjaival. Ezt a megközelítést különböző agyi betegségek kezelésére javasolták, ideértve a Parkinson-kórt, a rákot és a traumát. Jelenleg csak epilepszia és Alzheimer-kór gyógyítására engedélyezett. A keton testeket a máj zsírjaiból szintetizálják. Általában a β-hidroxi-butirátot (BHB), az acetoacetátot és az acetont tartalmazzák. A BHB és az acetoacetát átjuthat a vér-agy gátján, és az idegsejtek üzemanyagként használják. Úgy gondolják, hogy a ketogén étrend jótékony tulajdonságai a ketontestek plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésével magyarázhatók. Potenciálisan a ketontestek három különböző szinten befolyásolhatják az idegsejteket. (1) Energiaszubsztrátumok lehetnek, és számos anyagcsere-utat megváltoztathatnak; (2) Jelzőmolekulák lehetnek, például a specifikus plazmamembránhoz való kötődés miatt; (3) Az epigenetikus szinten befolyásolhatják az idegsejteket, mivel a BHB-t hiszton-dezacetiláz inhibitorként ismerik el. Számos molekuláris mechanizmust javasoltak a ketontestek előnyös tulajdonságainak magyarázatára. A fő mechanizmus azonban még mindig vitathatatlan kérdés. Valószínűleg különböző anyagcsere- és jelátviteli utak vesznek részt.

Kulcsszavak: Ketogén étrend; Ketontestek; Epilepszia; Rohamok; Alzheimer-kór

Hrynevich SV, Waseem TV, Fedorovich SV. A ketogén diéta, mint kezelési lehetőség a különböző központi idegrendszeri betegségek esetén. International Journal of Neurology Research 2016; 2 (3-4): 285-290 Elérhető: URL: http://www.ghrnet.org/index.php/jnr/article/view/1905

Ketogén étrend és ketontestek

Feltételezzük, hogy a táplálékbevitel változása befolyásolhatja az anyagcsere változásával járó különféle agybetegségek lefolyását. A neurológiai állapotok szempontjából bizonyítottan hatékony diétás kezelés legfontosabb példája a magas zsír- és alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend, amelyet refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél alkalmaznak. Ezt a megközelítést javasolták más neurodegeneratív betegségek gyógyítására is, beleértve a Parkinson-kórt és az amiotróf laterális szklerózist. Eközben a javasolt hipotézisek bősége ellenére még mindig nincs konszenzus a ketogén étrend védőhatását megalapozó alapvető molekuláris mechanizmusokkal kapcsolatban [6,9-11].

Az 1920–30-as években az epilepsziás állapotokat viszonylag kevés görcsoldó gyógyszerrel kezelték, amelynek gyenge hatékonysága volt. Ennek eredményeként 1921-ben a Mayo klinikán (USA) Wilder kifejlesztette a ketogén étrendet a gyermekek epilepsziájának refrakter formáinak kezelésére. Ez a diéta szigorúan korlátozza a szénhidrátok, a fehérjék, a teljes kalória- és folyadékmennyiség bevitelét, és jelentősen megnöveli a zsírbevitelt, a kalóriaérték körülbelül 90% -áig [12].

Ennek az étrendnek a terápiás hatása azon a tényen alapul, hogy a tápanyagok és az anyagcsere-szubsztrátok mély hatást fejthetnek ki a neuroplaszticitásra, az ideghálózat dinamikájára és a sejtek tulajdonságaira működésük javítása és normalizálása érdekében. Számos klinikai és laboratóriumi adat áll rendelkezésre az energia-anyagcsere hibáival kapcsolatban a kóros állapotok széles spektrumával kapcsolatban [10].

A klasszikus ketogén étrend szénhidrátokat és zsírokat tartalmaz 1: 4 arányban. A szénhidrátok hirtelen csökkenése a glükóz bevitel csökkenéséhez vezet. A májba jutó zsírsavakból képződött ketontestek (acetoacetát és β-hidroxi-butirát) glükóz helyett a sejtek anyagcseréjét tartják fenn. A legtöbb energiát az idegsejtek működésének fenntartására fordítják, mivel az idegsejtek nagy sebességgel metabolizálják az energiát [13].

Az elmúlt évtizedekben a kutatók több olyan mechanizmust azonosítottak, amelyek miatt a ketogén étrend neuroprotektív hatást fejthet ki. A ketogén étrend első jellemző vonása a plazma és az agy keton testének növekedése. Kimutatták, hogy a keton testek neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkeznek a növekvő ATP szint és a reaktív oxigénfajok (ROS) szintézisének csökkentése révén a NADH oxidációjának fokozása és a mitokondriális pórusképződés gátlása révén [10,14]. A ketogén étrend stabilizálja a szinaptikus funkciókat és stimulálja a mitokondriális biogenezist [15].

A ketogén étrend második fő biokémiai jellemzője a glikolitikus út lefelé történő szabályozása. Ez pedig a rohamok elfojtását eredményezheti [16]. Ugyanakkor a kalóriaérték-csökkentés és a ketogén étrend hatásmechanizmusa közötti kapcsolat továbbra is ellentmondásos [15], nyilvánvaló, hogy a vércukorszint csökkenése mindkét esetben megfigyelhető. E feltételezés mellett kimutatták, hogy a 2-dezoxi-D-glükóz, a glükóz blokkoló glükóz-6-foszfát-izomeráz analógja, és ezáltal gátolja a glikolízist, elnyomja az epileptogenezist az amygdala gerjesztésének patkánymodelljében, csökkentve az agy származtatott neurotróf faktor és elsődleges receptora, a tirozin-kináz B [9,10,17]. A kalória-korlátozás által közvetített neuroprotekció számos más fontos mechanizmusa a mitokondriális funkció javítása és az oxidatív stressz csökkentése (csakúgy, mint a ketonok és a többszörösen telítetlen zsírsavak), a pro-apoptotikus faktorok aktivitásának csökkentése és a gyulladásos mediátorok, például az interleukinek és a tumor nekrózis-faktor gátlása. alfa [15]. Továbbá, a szervezet szintjén a kalóriaérték csökkentése ismert módon növeli az élettartamot különböző fajokban, beleértve a főemlősöket is [15].

A ketogén étrendet széles körben alkalmazzák különböző epilepsziás szindrómában szenvedő betegeknél, de körültekintően kell alkalmazni olyan mellékhatások miatt, mint a kiszáradás, a hipoglikémia, a nephrolithiasis, az acidózis, a hiperlipidémia és a kardiomiopátia. Ennek fényében jelenleg a klasszikus ketogén étrend különböző módosításait alkalmazzák [11,12]. A módosított Atkins étrend és az alacsony glikémiás indexű kezelés (LGIT) meglehetősen kevésbé radikális és enyhébb változata a ketogén étrendnek. Úgy gondolják, hogy a ketogén étrendben közepes láncú triglicerideket alkalmaznak, és ez biztosítja az alacsonyabb ketontest szintet a vérben, mint az alacsony láncú trigliceridek [11]. Ezenkívül számos vállalkozás kaprilsav alapú klinikai táplálkozási termékeket gyárt. Úgy gondolják, hogy ennek a terméknek a hatásmódja majdnem megegyezik a közepes láncú triglicerideken alapuló étrendéval [18,19].

A ketogén étrend epilepsziaellenes hatása

A ketogén étrend jó kezelési lehetőség a refrakter epilepsziában szenvedő betegek számára, beleértve a drága kezelést igénylő csecsemők és kisgyermekek bizonyos típusú epilepsziáját. Konzervatív becslések szerint hatékonysága összehasonlítható a farmakológiai görcsoldó gyógyszerekével [14]. Minden korosztályú betegek számára alkalmazzák. A klasszikus ketogén étrend módosítása lehetővé teszi annak szélesebb körű alkalmazását más neurodegeneratív betegségekben szenvedő betegeknél, mint például Parkinson-kór, agysérülés, autizmus, fejfájás, migrén, 2. típusú diabetes mellitus [11,14].

A ketogén étrend vizsgálata, szem előtt tartva annak hatásmechanizmusait, elősegíti az epileptogenezis folyamatának jobb megértését. Mindazonáltal ezek a mechanizmusok nincsenek teljesen kialakítva.

A ketontestek görcsoldó hatásmechanizmusának meghatározására tett kezdeti kísérletek sikertelenek voltak. Elektrofiziológiai kísérletek során a β-hidroxi-butirát és az acetoacetát alacsony millimoláris koncentrációja nem befolyásolta az idegsejtek ingerelhetőségét vagy a szinaptikus transzmissziót a hippocampusban [17,24]. Újabb adatok azonban kimutatták, hogy más subkortikális struktúrák döntő fontosságúak lehetnek a rohamok aktivitásának modulálásában.

Annak ellenére, hogy az aceton állati modellekben a görcsgátló tulajdonságok széles spektrumát mutatta be, az ugyanazon vizsgálatokban alkalmazott ketogén étrend nem nyújt hasonló védelmi szintet (különösen az egerekben a pentilenetetrazol által kiváltott rohamokat illetően). Úgy tűnt, hogy az aceton és a ketogén étrend eltérő görcsgátló hatású mechanizmusokkal rendelkezik [9,10]. Ezenkívül a magas zsírtartalmú táplálékkal etetett patkányok plazma-acetonszintje tízszer alacsonyabb volt, mint a terápiás szint (> 2 mM), még az aceton-anyagcsere inhibitorának jelenlétében is [9,17]. Ezzel szemben az epilepsziában szenvedő betegek proton mágneses rezonancia spektroszkópiájának eredményei azt mutatták, hogy az aceton koncentrációját az agyban teljesen szabályozza a ketogén étrend, és körülbelül 0,7 mM értéken tartja [9,10]. Így az acetonnak a ketogén étrend antiepileptikus hatásaiban való részvételével kapcsolatos kérdésre még várni kell.

A klinikai vizsgálatok ezen szakaszában a ketogén étrend antikonvulzív hatásának számos lehetséges mechanizmusát azonosítják: az arachidonát szintjének változása, a GABA szint növekedése, a glutamáttal terhelő szinaptikus hólyagok gátlása, a KATP csatornák aktiválása és az endocitózis gátlása [6, 11,14,25-27]. Ezeknek a mechanizmusoknak a további vizsgálata tisztázza a ketogén étrend klinikai alkalmazásának lehetőségét, és új célokat határozhat meg a terápiák jövőbeli fejlesztésére.

Ketogén étrend Alzheimer-kórban

Tanulmányok kimutatták az Alzheimer-kórban (AD) szenvedő betegek fokozott neuronális ingerelhetőségét [22]. Míg az Alzheimer-kórban jelentős patológiás folyamatok közé tartozik a kóros sejttermékek, például fibrilláris plakkok és gubancok felhalmozódásával járó idegsejtek degenerációja, a legfrissebb adatok az ideghálózat működésének és a mitokondriális homeosztázis változásaira utalnak [28-30]. Ezt a nézetet támasztja alá az epilepsziás rohamokhoz hasonló rohamok nagy gyakorisága az AD betegeknél az egészséges népességhez képest [22]. Továbbá kimutatták, hogy a hipometabolizmus fontos szerepet játszik az AD patogenezisében [18]. Tehát megvan az a feltételezés, hogy a ketogén étrend pozitívan befolyásolhatja az AD-ben szenvedő betegeket [31], amellett, hogy potenciálisan előnyös az öregedés megelőzésében.

Jelenleg a klinikai vizsgálatok adatai egyértelműek, de ígéretesek. Egy randomizált, kettős, placebo-kontrollos vizsgálat, amelynek célja a ketogén diéta során képződött közepes láncú trigliceridszintek megbecsülése volt, az APOε4-negatív Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a kognitív funkciók jelentős javulását mutatta, APOε4 mutációval rendelkező betegeknél azonban nem [10]. Úgy gondolják, hogy a jelentős klinikai javulás a mitokondriális funkció javulásához képest másodlagos, mivel a ketontestek, különösen a β-hidroxi-butirát, védenek a β-amiloid toxikus hatásaival szemben az idegsejtek kultúrájában [10]. A ketogén étrend valójában csökkentheti a β-amiloid mennyiségét [10,22]. Érdekes módon más étrendeknek, mint például a mediterrán étrendnek, voltak bátorító eredményei az AD-ben, valószínűleg a szisztémás gyulladás csökkentése és az anyagcsere-funkciók fokozása révén [10].

Így egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a ketogén étrend hatékony lehet az AD kezelésében különböző metabolizmus által kiváltott mechanizmusok révén, amelyek csökkentik az oxidatív stresszt és a neuroinflammációt, valamint javítják a bioenergia mutatókat is, elsősorban a mitokondriumok működésének javításával. Az állatmodellek eredményeit azonban nagyon körültekintően kell extrapolálni az emberekre a klinikai hatékonyság és a káros mellékhatások fent említett eltérése miatt. Például egyes rágcsáló-modellekben beszámoltak a kalória-korlátozás okozta káros hatásokról [15]. Hippocampusban a szinapszisok abnormális morfológiai változásait detektálták a CA1 molekularétegében [31].

A különböző központi idegrendszeri betegségeknél gyakori keton testek neuroprotektív tulajdonságai

Kimutatták, hogy a ketogén étrend potenciálisan alkalmazható a központi idegrendszeri betegségek meglehetősen nagy listájának kezelésére. A fent tárgyalt epilepszia és Alzheimer-kór mellett ide tartozik a Parkinson-kór, az amiotróf laterális szklerózis, az agyrák különféle típusai, az autizmus, a depresszió, a migrén és a traumás agysérülés [10]. Ez arra utal, hogy a ketontestek aktiválhatják a különböző betegségeknél gyakori védekezési mechanizmusokat. Mik lehetnek?

Először is, a BHB hatékonyabb energia szubsztrát, mint a glükóz [6,33]. A ketontestek stimulálhatják a mitokondriális biogenezist azáltal, hogy aktiválják az energia-anyagcsere fenntartásában részt vevő mitokondriális enzimeket és fehérjéket kódoló géneket [6]. Ezenkívül a ketonok növelik a citromsav ciklusba lépő köztes metabolitok koncentrációját, majd az acetil-CoA szint 16-szoros emelkedését.

Harmadszor, a ketontestek fokozzák a glutamát GABA-val történő átalakulását a GABA-közvetített gátlás ezt követő megerősítésével [6].

Negyedszer, az apoptotikus sejthalál enyhül a ketontestek felvételekor [6,9]. A mechanizmusok közé tartozik a kaszpáz-3 aktivációjának csökkenése, a kalbindin fehérje szintjének növekedése és a clusterin felhalmozódásának megakadályozása.

Ötödször: a ketonok agyi metabolizmusa javítja az agy véráramlását [6,23].

Az összes említett mechanizmus a metabolikus szintű szabályozásnak tulajdonítható. Ugyanakkor a BHB-hez kapcsolódó G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok felfedezése az idegsejtek plazmamembránján [36,37] a keton testek jelátviteli funkciójára utal. Ezért teljesen lehetséges, hogy a BHB az intracelluláris jelátvitel szintjén képes működni. Ez jelentheti a hatodik védekezési mechanizmust, amely a különböző patológiák esetében általános.

Hetedszer: a ketontestek epigenetikai szinten képesek működni. A BHB-ről kiderült, hogy a hiszton-deacetiláz rendkívül hatékony természetes inhibitora. A hiszton-deacetiláz gátlása viszont fokozza az antioxidáns enzimek aktivitását [38].

A ketogén étrend lehetséges alternatívái

Annak ellenére, hogy a kezelési opcióhoz rendelt széles körű lehetséges indikációk alkalmazhatók, még mindig számos korlátozása van. A ketogén étrend betartása nehéz lehet a betegek számára, mivel hátrányosan befolyásolja a májat és a vesét [6,39-41]. Sajnos a meghatározott cél hiánya és a hatásmechanizmusok hiányos ismerete miatt lehetetlennek tartják a ketogén étrend helyettesítését bármely más farmakológiai ágenssel. A ketogén étrend azonban más módon is javítható.

Feltételezve, hogy a glikolízis korlátozása és a nem glikolitikus energia szubsztrátok neuronok általi használata a ketogén étrend hatásmechanizmusát fedi fel, feltehetően ez a kezelési lehetőség legalább részben helyettesíthető piruváttal. Ennek a feltételezésnek az alátámasztására megmutattuk, hogy a pirovinsav és a BHB is gátolja az endocitózist [27]. Megállapították, hogy a piruvát javítja a kompromittált kognitív képességeket az Alzheimer-kór modellben, és antiepileptikus tulajdonságokkal rendelkezik [42,43].

Az agyban a laktát természetes, nem glikolitikus energia-szubsztrát [44,45]. A fizikai aktivitás során nagy mennyiségű tejsav termelődik, jelezve, hogy a gyakorlatoknak a ketogén étrendhez hasonló hatásai is lehetnek. Ezt a hipotézist alátámasztják a közelmúltban publikált eredmények, amelyek bizonyítják, hogy a fizikai aktivitás valóban neuroprotektív hatású [45,46].

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Belorusz Köztársasági Alapvető Vizsgálatok Alapítványa támogatta (B13-066 támogatás). A finanszírozó ügynökségek nem vettek részt a tanulmányok tervezésében, az adatok gyűjtésében, elemzésében és értelmezésében, a jelentés megírásában és a benyújtásról szóló határozatban. a cikk megjelentetésre.