Ketogén diéta veleszületett hiperinsulinizmusban szenvedő betegeknél: újszerű megközelítés az agykárosodás megelőzésére

Arianna Maiorana

Metabolikus egység, Gyermekgyógyászati Klinika, Bambino Gesù Gyermekkórház, piazza S. Onofrio 4, 00165 Róma, Olaszország

Lucilla Manganozzi

Metabolikus egység, Gyermekgyógyászati Klinika, Bambino Gesù Gyermekkórház, piazza S. Onofrio 4, 00165 Róma, Olaszország

Fabrizio Barbetti

Kísérleti Orvostudományi Tanszék, a Tor Vergata Egyetem és a Bambino Gesù Gyermekkórház, Róma, Olaszország

Silvia Bernabei

Klinikai táplálkozás, gasztroenterológiai osztály, Bambino Gesù Gyermekkórház, Róma, Olaszország

Giorgia Gallo

Metabolikus egység, Gyermekgyógyászati Klinika, Bambino Gesù Gyermekkórház, piazza S. Onofrio 4, 00165 Róma, Olaszország

Raffaella Cusmai

Neurológia, Idegtudományi Osztály, Bambino Gesù Gyermekkórház, Róma, Olaszország

Stefania Caviglia

Pszichológiai osztály, Idegtudományi Osztály, Bambino Gesù Gyermekkórház, Róma, Olaszország

Carlo Dionisi-Vici

Metabolikus egység, Gyermekgyógyászati Klinika, Bambino Gesù Gyermekkórház, piazza S. Onofrio 4, 00165 Róma, Olaszország

Absztrakt

Háttér

A veleszületett hiperinzulinizmus (CHI) a gyermekek hipoglikémiájának leggyakoribb oka. A fokozott perifériás glükózfelhasználás mellett a szabályozatlan inzulinszekréció mély hipoglikémiát és neuroglikopeniát vált ki a glikogenolízis, a glükoneogenezis és a lipolízis gátlásával. Ennek eredményeként hiányzik az összes agyi szubsztrát (glükóz, laktát és ketonok), és súlyos neurológiai következményekhez vezethet. Azok a betegek, akiknek CHI-je nem reagál az orvosi kezelésre, közel teljes hasnyálmirigy-eltávolításnak vethető alá, a másodlagos cukorbetegség fokozott kockázatával. A ketogén étrend (KD) egy koplalásszerű állapot reprodukálásával, amelyben a test üzemanyaga főleg béta-oxidációból származik, alternatív agyi szubsztrátumok, például keton testek biztosítására szolgál. Kihasználtuk a KD ismert védőhatását a GLUT1-hiányhoz kapcsolódó idegsejtkárosodásra, a vér-agy gáton keresztül történő káros glükóztranszport-rendellenességre, és KD-t adtunk gyógyszeres kezelésre nem reagáló CHI-ben szenvedő betegeknél, azzal a céllal, hogy az idegsejteknek energiaforrás a glükóz helyett.

Mód

A spontán GCK-t aktiváló mutáció (p.Val455Met) által kiváltott gyógyszerrezisztens, hosszú ideig tartó CHI-ben szenvedő gyermek epilepsziában szenvedett, és neurodevelopmentális rendellenességeket mutatott. A különféle terápiás rendszerek sikertelen megkísérlése után a teljes hasnyálmirigy-eltávolítást javasolták a szülőknek, akik más lehetőségeket kértek. Ezért javasoltuk a KD-t inzulinelnyomó gyógyszerekkel kombinálva.

Eredmények

2 évig adtuk be a KD-t. Nem sokkal az első hat hónap után a beteg mentes volt az epilepsziás krízistől, normalizálta az EEG-t, és jelentősen helyreállt a pszichológiai fejlődésben és az életminőségben.

Következtetések

A KD hatékony kezelést jelenthet az agy működésének támogatására a CHI bizonyos eseteiben.

Háttér

Mód

Eredmények és vita

KD-ben a beteg folytatta a diazoxid-kezelést és az oktreotid-kezelést (10 mg/kg/nap és 35 μg/kg/nap). Hat hónappal a KD megkezdése után a vér ketonok fenntartása 2–5 mmol/l között (1. ábra, a panel) teljesen megszüntették a neuroglikopéniás tüneteket, mind az epilepsziás krízis, mind a hiányos epilepszia párhuzamos eltűnésével, annak ellenére, hogy a vércukorszint tartósan 5,5 mmol/l alatt volt. L étkezés után is, és az idő nagy részében megközelíti a 2,2–2,7 mmol/l értéket (1. ábra, b panel). Az EEG javult és normálissá vált az első évben a KD-n, még a hipoglikémia epizódjai alatt sem mutatott változást (2. ábra). A KD első 6 hónapjában a beteg 9 kg-ot fogyott és a BMI normalizálódott. A pszichológiai értékelés feltárta a társadalmi, kognitív és verbális képességek erősödését (3. ábra). A gyermek és családja a fizikai és pszichoszociális jólét javulásáról, a hipoglikémiás tünetektől való félelem csökkenéséről és a neurológiai sérülések alacsonyabb kockázatának tudatosításáról számolt be, a betegség kezelésével kapcsolatos életminőség általános javulásával. A diazoxid-kezelést abbahagyták, és jelenleg a beteg oktreotidot kap, napi 25 μg/kg-ra csökkentve, neuroglikopénikus tünetek nélkül. A KD-t 24 hónap alatt jól tolerálták, mellékhatások és a laboratóriumi vizsgálatok változása nélkül.

Vér ketonok és glükózszint KD alatt. A ketonok fokozatosan emelkedtek 2–5 mmol/l-re, miközben a KD arányt 1,5: 1-ről 3: 1-re növelték (Panel a). 120 órás folyamatos glükózmonitorozás KD-n 2 héten, 3 hónapon, 6 hónapon és 12 hónapon keresztül a hipoglikémia perzisztenciáját mutatva (átlag 52 mg/dl, 2,8 mmol/l, 40–84 mg/dl, 2,2–4,6 mmol/l) (Panel b)

Az agyi aktivitás és a glikémia összehasonlítása 1 éves KD előtt és után. Hiányos epilepszia vagy elektromos jelek eltűnése a hipoglikémia ellenére. A KD előtt a hosszú monitorozású EEG általános tapintást és hullámkibocsátást mutatott a kontaktus elvesztésével a hipoglikémia során. KD-n a hosszú monitorozású EEG normálisnak tűnt, még hipoglikémia alatt sem volt ictalis EEG és epilepsziás megnyilvánulások

Kognitív és adaptív képességek 1 év KD előtt és után. A kognitív, társadalmi és verbális képességek normalizálása a KD-n. Weschsler-intellencia skála gyermekeknek (WISCIII): normál> 80, határ 70–80; Vineland adaptív viselkedési skála (VABS): közepesen magas 116–130, normál 85–115, közepesen alacsony 70–84

A 3-hidroxi-butirát központi idegrendszeri védőhatását sikeresen kihasználták patkányok hipoglikémiás kómájának kezelésére [31] és az emberekben előforduló többszörös acil-CoA dehidrogenáz-hiány kezelésére [32]. Következésképpen azt javasoljuk, hogy a 3-hidroxi-butirát alkalmazása biztonságosabb lehetőség és vizsgálati terület lehet specifikus betegeknél, például CHI-s újszülötteknél, akiknél a KD beadása veszélyes lehet.

Következtetések

CHI-ben szenvedő betegünknél megfigyelt klinikai és neurológiai javulás arra utal, hogy a KD neuroprotektív hatást fejthet ki a neuroglikopénia fennmaradása ellenére. További vizsgálatokra van szükség az új terápiás megközelítés hatékonyságának megerősítéséhez kiválasztott CHI esetekben az agy működésének támogatására azáltal, hogy alternatív energiaforrást biztosít a központi idegrendszer számára.

Rövidítések

CHI	Veleszületett hiperinzulinizmus
KD	Ketogén étrend
GCK	Glükokináz
GLUT1	Glükózszállító 1
EEG	Elektroencefalográfia
FFA	Szabad zsírsavak
ROS	Radikális oxigénfajok
CNS	Központi idegrendszer

Lábjegyzetek

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása