A ketogén étrend versus ketoacidosis, ami meghatározza a ketontestek neuronokra gyakorolt ​​hatását

  • itthon
  • Rólunk
    • A Journalról
    • Szerkesztőbizottság
  • Keresés
    • Egyszerű keresés
    • kiterjedtebb keresés
    • Képkeresés
  • Problémák
    • A nyomtatás előtt
    • Jelenlegi probléma
    • Levéltár
  • Szerzőknek
    • Utasítás
    • Hogyan kell beküldeni
  • Recenzenseknek
    • Felülvizsgálati útmutató
    • Hogyan kell alkalmazni
  • Iratkozz fel
  • Kapcsolatba lépni
  • Belépés
    • Előfizetői bejelentkezés
    • Kéziratba történő bejelentkezés
  • Online felhasználók: 3815

Ketogén étrend ellen ketoacidosis: mi határozza meg a keton testek neuronokra gyakorolt ​​hatását?

étrend

Szergej V. Fedorovics PhD 1, Polina P Voronina 1, Tatjana V Waseem 2
1 Biofizikai és Sejtmérnöki Intézet, Minszk, Fehéroroszország
2 Farmakológiai Tanszék, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

Benyújtás dátuma2018. július 06
Az elfogadás dátuma2018. augusztus 23
A webes közzététel dátuma2018. október 15

Levelezési cím:
Szergej V. Fedorovics
Biofizikai és Sejtmérnöki Intézet, Minszk
Fehéroroszország

A támogatás forrása: Ezt a munkát a Belorusz Köztársasági Alapvető Kutatási Alapítvány támogatta (B17-006 sz. Támogatás), Összeférhetetlenség: Egyik sem

9.

DOI: 10.4103/1673-5374.241442

A glükóz azonban a neuronok fő energiaszubsztrátja, bizonyos körülmények között, például. éhezéskor ezek a sejtek keton testeket is használhatnak. Ezt a megközelítést klinikai körülmények között alkalmazzák ketogén étrendként. A ketogén étrend valójában az éhezés biokémiai modellje. Ez magában foglalja a szénhidrátok helyettesítését zsírokkal a napi étkezés során. A ketontestek szintézise A β-hidroxubutirát, az acetoacetát és az aceton akkor kezdődik, amikor a glikogénraktárak kimerültek a májban. A ketogén étrend alkalmazható klinikai állapotok, elsősorban epilepszia kezelésére. A ketogén étrend neuroprotektív hatásának mechanizmusa nem nagyon világos. Kimutatták, hogy a ketontestek három különböző szinten befolyásolják az idegsejteket, nevezetesen metabolikus, szignál és epigenetikai szinten. A ketontestek nem mindig neuroprotektívak. Néha mérgezőek lehetnek az agyra. Példaként említhető a ketoacidózis, amely a diabetes mellitus vagy az alkoholizmus nagyon veszélyes szövődménye. Azt a pontos mechanizmust, hogy a keton testek neuroprotektív tulajdonságai hogyan válnak neurotoxikussá, még meg kell határozni.

Kulcsszavak: p-hidroxi-butirát; epilepszia; diabetes mellitus; alkoholizmus; anyagcsere; hidroxil-karbonsav-receptor; epigenetika; acidózis


Hogyan idézhetem ezt a cikket:
Fedorovich SV, Voronina PP, Waseem TV. Ketogén étrend ellen ketoacidosis: mi határozza meg a keton testek neuronokra gyakorolt ​​hatását ?. Neural Regen Res 2018; 13: 2060-3

Hogyan lehet megadni ezt az URL-t:
Fedorovich SV, Voronina PP, Waseem TV. Ketogén étrend ellen ketoacidosis: mi határozza meg a keton testek neuronokra gyakorolt ​​hatását ?. Neural Regen Res [soros online] 2018 [idézve: 2020. december 13.]; 13: 2060-3. Elérhető: http://www.nrronline.org/text.asp?2018/13/12/2060/241442

A glükóz azonban a neuronok fő energiaszubsztrátja, bizonyos körülmények között, például. éhezésben ezek a sejtek keton testeket is használhatnak (Izumi et al., 1998; Fedorovich és Waseem, 2018). Továbbá idegsejtek in vivo inkább az laktátot, mint a glükózt használja az asztrocita-neuron laktát shuttle hipotézise szerint. A glükózt az asztrociták veszik fel, amelyek laktáttá metabolizálják. A laktátot ezután neuronokba szállítják, ahol a mitokondriumokban oxidáción megy keresztül (Pellerin és Magistretti, 2012). A monokarboxilátok közvetlenül a Krebs-ciklusban metabolizálódnak a mitokondriumokban, ezért nem glikolitikus energiaszubsztrátoknak tekinthetők. A nem glikolitikus energia szubsztrátokra való áttérés átalakíthatja az idegsejtek működését. A ketogén étrend ezen a megközelítésen alapul, és alkalmazható klinikai állapotok kezelésére (Gano et al., 2014).

A ketogén étrend valójában az éhezés biokémiai modellje. Ez magában foglalja a szénhidrátok helyettesítését zsírokkal a napi étkezés során. A ketontestek szintézise akkor kezdődik, amikor a glikogénkészletek kimerültek a májban. A „ketontestek” kifejezés inkább történelmi, mintsem pontos kémiai név. A β-hidroxi-butirát, az acetoacetát és az aceton a ketontestekhez tartozik. A β-hidroxi-butirát és az acetoacetát metabolizálódhat a mitokondriumokban, az aceton azonban nem. Érdekes, hogy az aceton bizonyos körülmények között görcsoldó aktivitással rendelkezik (Gasior et al., 2007; McNally és Hartman, 2012). Az aceton antikonvulzív tulajdonságainak mechanizmusa nem ismert (Gasior et al., 2007). Ezenkívül ketogén étrend esetén az agy acetonszintje alacsonyabbnak tűnt, mint azoknál a kísérleteknél, ahol antiepileptikus hatást mutattak ki (McNally és Hartman, 2012). A fő ketontest a β-hidroxi-butirát. Koncentrációja éhezés alatt eléri az 5–6 mM értékeket (Achanta és Rae, 2017). Jelentések szerint ketogén étrend esetén a β-hidroxi-butirát plazmaszintje 4-5 mM lehet (Neal et al., 2009). Javasoljuk, hogy 4–6 mM β-hidroxi-butirátot neuroprotektívnek lehetne tekinteni.

A ketogén étrendet a klinikákon elsősorban az epilepszia kezelésére alkalmazzák (Stafstrom és Rho, 2012; Gano és mtsai, 2014). Ezenkívül különböző tanulmányok kimutatták, hogy számos neurodegeneratív betegségben előnyös lehet, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, amiotróf laterális szklerózis (Stafstrom és Rho, 2012). A ketogén étrend alkalmazása a daganatok kezelésében és az öregedés kognitív visszaesésének fordított irányában nagyon ígéretes lehetőségnek tűnik (Woolf et al., 2016).

A ketogén étrend neuroprotektív hatásának mechanizmusa nem nagyon világos. Kimutatták, hogy a ketontestek három különböző szinten befolyásolják az idegsejteket (Fedorovich és Waseem, 2018).

1) Bioenergetika és anyagcsere szint. A ketontestek több (Holmgren et al., 2010) vagy kevésbé hatékony energia szubsztrátként szolgálhatnak a glükózhoz képest. Az endocitózis gátlása patkány agyi szinaptoszómákban a glükózpótlás után β-hidroxi-butiráttal inkubációs közegben a kevésbé hatékony energia-szubsztrát példája (Hrynevich et al., 2016). Ezenkívül érdemes megjegyezni, hogy a glikolízist megkerülik a monokarboxiláttal táplált neuronok, és ennek következtében a glikolitikus enzimek által generált adenozin-trifoszfát (ATP) mikrodomének eloszlanak. A keton testek befolyásolhatják a glutamát és a γ-aminbutirinsav (GABA) szintézisének egyensúlyát is. Ez a GABA túlzott felhalmozódásához vezet a központi idegrendszerben és a gátló szinaptikus transzmisszió prevalenciájához (Gano et al., 2014).

2) Jelzési szint. Nemrégiben kimutatták, hogy egy ketontest ligandumként funkcionálhat a G-fehérjéhez kapcsolt receptor hidroxil-karbonsav (HCA) 2 számára (Blad és mtsai, 2012). A ketogén étrend képes gátolni a mikroglia sejtek aktiválódását, elősegíti a mikroglia neuroprotektív fenotípusát és csökkenti az interleukin szintet, amely gyulladáscsökkentő hatást fejt ki az agyban (Yang és Cheng, 2010; Ghosh et al., 2018). Legalább részben ezeket a hatásokat a mikroglia sejtekben található HCA2 közvetíti (Ghosh és mtsai, 2018). A HCA2 olyan G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz tartozik, amelyek csökkentik a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintjét (Blad és mtsai., 2012), azonban a mikroglia sejtek szabályozásának módja részletesen még nem ismert.

3) Epigenetikus szint. Az epigenetikai mechanizmusok adaptív kontrollréteget biztosítanak a génexpresszió szabályozásában, amely lehetővé teszi az organizmus számára, hogy alkalmazkodjon a változó környezethez (Stephens et al., 2013). Az epigenetikus szabályozás a genom funkcionálisan releváns változásai, amelyek nem járnak a nukleotidszekvencia változásával. Ilyen változásokhoz vezető mechanizmusok például a DNS-metiláció és a hiszton-módosítás. A β-hidroxi-butirát a butiráthoz hasonlóan a hiszton-dezacetiláz inhibitora. A hiszton-deacetiláz gátlása a hisztonok hajtogatásának változásához és az antioxidáns enzimek szintézisének növekedéséhez vezet (Shimazu és mtsai, 2013).

Végül a ketogén étrend neuroprotektív tulajdonságait meglehetősen közvetett hatással lehet magyarázni az egész szervezet szintjén, mint a neuronokra gyakorolt ​​közvetlen hatással. Példaként említhetjük a mikrobiom változását a ketogén étrend során, majd a bél-agy tengely bevonásával, amelyet a közelmúltban bizonyítottak (Olson et al., 2018). A szerzők kimutatták, hogy a bél mikrobiotáját megváltoztatja a ketogén étrend, és többféle roham elleni védelemre van szükség. Az antibiotikumok blokkolták ezt a hatást. Továbbá a mikrobák antikonvulzív törzsei átvihetők egyik állatból a másikba (Olson et al., 2018).

Összefoglalva, nincs egyetlen célpontja a ketogén étrendnek. Javasoljuk, hogy egy betegségtől függően különböző célpontok vagy célcsoportok vegyenek részt egymással kölcsönhatásban.

A keton testeket a vér-agy gáton és a neuronális plazmamembránon keresztül monokarboxilát transzporterek (MCT) szállítják. Az MCT expressziója patkányokban változóan növekszik éhezés vagy ketogén étrend alatt, és csökken az életkor előrehaladtával (Leino et al., 1999; Vannucci és Simpson, 2003). Ezt azzal magyarázzák, hogy a szoptatás valójában egy bizonyos típusú természetes ketogén étrend, mert a szoptató rágcsáló „magas zsírtartalmú” anyatejet fogyaszt. Az MCT expresszió korfüggősége megalapozza a ketogén diéta klinikai alkalmazásának hatékonyságát gyermekkori epilepsziában a felnőttekhez képest.

A klasszikus ketogén étrend 4: 1 étrend. Ez azt jelenti, hogy 4 rész zsírt kombinálunk 1 rész szénhidráttal és fehérjével az ételben. A ketogén étrendnek azonban más módosításai is léteznek.

Középső láncú triglicerid diéta. Ebben a diétában a napi étkezés a középső láncú trigliceriddel gazdagodik. Általában vannak kókuszolaj-származékok. Úgy gondolják, hogy a középláncú zsírsavak hatékonyabb prekurzorok a keton testek számára, mint más lipidek. Ezenkívül a középláncú zsírsavaknak lehetnek belső görcsoldó tulajdonságaik.

A módosított Atkins-diéta során a kalóriák jelentős része nemcsak a zsírokból származik. A fehérjék szintén jelentősen hozzájárulnak.

Az alacsony glikémiás indexű kezelés a glikémiás index kifinomult kiszámításán alapul a különféle étkezések esetében. Míg általában a szénhidrátok napi étkezéskorlátozásán alapul, hasonlóan a ketogén étrendhez.

Böjt időszak. Ez a kezelés hasonlít leginkább a ketogén étrenden alapuló éhezés fő elvéhez. Ez a fajta terápia magában foglalja azokat a napokat, amikor az egyének nem fogyasztanak ételt. Az emberi test saját lerakódásokból származó zsírokat kezd felhasználni a következő ketózissal (Gano et al., 2014).

A ketontestek nem mindig neuroprotektívak. Néha mérgezőek lehetnek az agyra. Példaként említhető a ketoacidózis, amely a diabetes mellitus nagyon veszélyes szövődménye.

Az inzulinhiány a glükagon plazmakoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezet. A glükagon az inzulin antagonistája. A májban a glükoneogenezissel a glikogénből származó glükózszintézis jelentősen megnő, ha az inzulin nem képes gátolni a glükagon hatásait. Ugyanakkor csökken a glükóz máj, izmok és zsírszövet általi felhasználása. Végül ezek a folyamatok hiperglikémiát eredményeznek. A hiperglikémia tovább fejlődik az inzulinra antagonista hatást gyakorló más hormonok aktivitása miatt. Ezek közé tartozik a kortizol, az adrenalin, a szomatotropin.

Az inzulinhiány felgyorsítja a fehérje katabolizmust. Az ebben a folyamatban képződő aminosavak hozzájárulhatnak a máj glükoneogeneziséhez is, ami a hiperglikémia súlyosságának romlását eredményezi. A zsírszövetben az inzulinhiány okozta masszív lipid-lebontás a szabad zsírsav plazmaszintjének erős növekedéséhez vezet. Az energia körülbelül 80% -át szabad zsírsav-oxidációval állítják elő inzulinhiány esetén. Ez viszont ketontestek felhalmozódásához vezet, amelyek a szabad zsírsavbontás termékei. Felhalmozódásuk lényegesen gyorsabb, mint a felhasználás és/vagy a vesén keresztüli elimináció. Ez a folyamat a ketontestek plazmaszintjének emelkedését eredményezi 20-25 mM-ig (Adrogué et al., 1982; Kanikarla-Marie és Jain, 2016; Achanta és Rae, 2017). A vese pufferkapacitása csökken, ami metabolikus acidózist okoz. Végül a cukorbeteg ketoacidosisban szenvedő betegek vércukorszintje 11 és 55 mM között van (a normális tartomány 4 és 6,1 között van), az artériás pH pedig 7,35 és 7,20 között van. A diabéteszes ketoacidózis kómához és halálhoz vezethet, ha a keton test plazmaszintjének akut csökkenését nem sikerült szabályozni (Kanikarla-Marie és Jain, 2016).

Az alkoholizmus kóros ketoacidózist is kiválthat (McGuire et al., 2006). Legalább három oka van a ketontestek túlzott felhalmozódásának e betegség esetén.

- Először az acetoacetát és a β-hidroxi-butirát szintetizálható acetaldehidből, amely etanol-metabolit.

- Az alkoholizmus diabetes mellitus-szerű hormonális zavarhoz vezet. A csökkenő inzulinszintézis és a növekvő glükagonkoncentráció a keton testek felhalmozódásához vezet a diabéteszes ketoacidózishoz hasonló mechanizmusokkal.

- Krónikus alkoholizmus esetén a betegek általában főleg alkoholból kapnak kalóriát. Ez alultápláltságot, a szénhidrátbevitel csökkenését és a glikogénkészletek kimerülését okozza. A tartós alkoholfogyasztás a betegség előrehaladott stádiumában hasonló állapothoz vezethet, mint az extrém ketogén étrend alatt.

A keton test plazma szintje alkoholos ketoacidosis esetén elérheti a 15 mM-t. A diabéteszes ketoacidózissal ellentétben a plazma pH-értékének csökkenése nem mindig detektálható. Néha még lúgos eltolódást is megfigyeltek (McGuire et al., 2006).

A legérdekesebb kérdés az, hogy a ketoacidózis miért válthat ki kómát? Akár ezt szöveti szintű események magyarázzák, akár a keton testek magas szintje, közvetlenül befolyásolják az idegsejteket?

Még mindig nem világos, hogy melyik állapot, a ketózis vagy az acidózis károsítja leginkább az agysejteket. Valójában a ketoacidózis nem eredményez túl kifejezett savanyulást. Ezzel szemben az agyi iszkémia bizonyos típusaiban a pHout 5,5 egységre csökkenhet, például hiperglikémiával kísért agyi iszkémiában. A ketoacidosisban a pH eltolódása messze van az idegsejtek halálozási küszöbétől. Továbbá ez az érték nyilvánvalóan nem éri el a savérzékeny ioncsatornák megnyitásának küszöbét, amelyek képesek kalciumfüggő idegsejtkárosodást kiváltani. Korábban bebizonyítottuk, hogy a pHout savas eltolódása több tized egységgel, de a pHin nem, mitokondriumok depolarizációjához és oxidatív stresszhez vezet a szinaptosomákban (Pekun et al., 2013). Ezek a hatások potenciálisan neurodegeneratív változásokat eredményezhetnek, azonban nem valószínű, hogy kómához vezetnének. Ezért a keton testek magas szintje valószínűleg neurotoxikus tulajdonságokkal rendelkezik. [25]

Szerző hozzájárulások: Valamennyi szerző jelentősen hozzájárult a kézirat elkészítéséhez és megírásához.

Összeférhetetlenség: Egyik sem nyilatkozott.

Pénzügyi támogatás: Ezt a munkát a Belorusz Köztársasági Alapvető Kutatási Alapítvány támogatta (B17-006 sz. Támogatás).

Plágiumellenőrzés: Kétszer ellenőrizte az iThenticate.

Peer review: Külsőleg szakértői vélemény.

Nyitott szakértői véleményező: Zhengshan Liu, Rochesteri Egyetem Orvosi Központ, USA.

További fájl: Nyitott szakértői értékelési jelentés 1.[1. kiegészítő fájl]

Finanszírozás: Ezt a munkát a Belorusz Köztársasági Alapvető Kutatási Alapítvány támogatta (B17-006 sz. Támogatás).