A ketotikus hipoglikémia 62 esetének klinikai és laboratóriumi jellemzői és nyomon követése: retrospektív vizsgálat

Absztrakt

Bevezetés

Az idiopátiás ketotikus hipoglikémia (KH) a hipoglikémia leggyakoribb oka 0,5–6 éves, nem cukorbeteg gyermekeknél, és jellemzően rossz étkezés után következik be. Nincsenek olyan nagy tanulmányok, amelyek megvizsgálnák a KH-val jelentkező gyermekeknél végzett közös laboratóriumi vizsgálatok értékét vagy azt, hogy milyen gyakran diagnosztizálnak más diagnózisokat.

Célkitűzések

Klinikailag KH-val diagnosztizált gyermekek csoportjában végzett klinikai bemutatások és laboratóriumi vizsgálatok értékének vizsgálata.

Mód

Számlázási nyilvántartást kerestek 2008 és 2017 között az endokrin szolgálat által „másként nem meghatározott hipoglikémia” miatt. A diagramokat áttekintették az életkor, a nem, a tünetek bemutatása és a konzultáció idején elrendelt tesztek meghatározása érdekében. Az esemény utáni diagram-áttekintések és a szülői telefonhívások révén az idiopátiás KH-tól eltérő diagnózisokat kerestek.

Eredmények

A 150 áttekintett diagram közül 62-en rendelkeztek elegendő információval a KH klinikai diagnózisának felállításához (32 férfi 30 nő, átlagéletkor 2,9 év). Legtöbben gyomor-bélrendszeri betegségben vagy elhúzódó böjtben voltak, de 29% -uknál nem volt nyilvánvaló kiváltó esemény. A laboratóriumi vizsgálatok meglehetősen változóak voltak, és bár az alacsony szérum CO2-értéket több mint felében észlelték, egyetlen rutin hormonvizsgálat, anyagcsere-teszt vagy felügyelt éhgyomri diagnózis sem vezetett eredményre. 62-ből 4-et (6,5%) azonosítottunk releváns diagnózisokkal, amelyek megmagyarázták a KH-t, köztük egy olyan gyermeket, akinek nem volt boldogulása, növekedési hormon (GH) hiányt találtak, és 3-at genetikai vizsgálatokkal, köztük egy esetet a 9SD típusú GSD-vel, de mindegyiknél volt atipikus előadások.

Következtetések

Egészséges, 0,5–6 éves gyermek tipikus környezetében, a nem megfelelő táplálékfelvételt és a normális vizsgálatot, ideértve a növekedést is beleértve, a KH komplikáció nélküli epizódja mellett a hormonális és anyagcsere-tesztek biztonságosan elhalaszthatók. A gyakori kiújulás és az atipikus jellemzők azonban további vizsgálatokat indítanak el.

Próba regisztráció

Nincs szükség retrospektív diagram-áttekintő tanulmányhoz.

Bevezetés

Célunk az volt, hogy megvizsgáljuk a klinikai megjelenést és a különböző biokémiai vizsgálatokat, amelyeket egy nagy városi gyermekkórházban 10 év alatt KH-val jelentkező gyermekek nagy mintájában végeztek. Az indexes esetet követő orvosi nyilvántartás áttekintése és a szülőknek szóló telefonhívások alapján reméltük, hogy meghatározzuk a később megállapított endokrin, genetikai vagy metabolikus diagnózis gyakoriságát azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben idiopátiás KH-t diagnosztizáltak.

Mód

A 62 beteg 60% -át fekvőbetegben, 40% -át járóbetegként látták. A járóbeteg-látogatásokhoz alapos dokumentációra volt szükség egy nemrégiben történt kórházi felvételről (gyakran külső intézményeknél) a hipoglikémia miatt. Az indexes esemény áttekintésébe beletartozó elemek között szerepelt az életkor, a nem, a tünetek a bemutatáskor (főleg megváltozott mentális állapot vagy rohamok), a kiváltó események és a hasonló események bármely korábbi története. Magasságot, súlyt és BMI-százalékot rögzítettünk. A laboratóriumi eredmények között szerepelt a legalacsonyabb vércukorszint (amelyet gyakran sürgősségi orvosi technikus vagy külső ED-n végzett, mielőtt az intézményünkbe érkezett volna az ED-be), vizeletketonok, szérum CO2, kortizol, GH és inzulin jelenléte, valamint az, hogy éhomi vizsgálatot végeztek-e. Kész. Az éhomi vizsgálatok elvégzése után 12 órán át folytatták, vagy a vércukorszint elérésekor értek véget

Eredmények

Az első konzultáció idején a betegek átlagos életkora 2,9 ± 1,3 év volt, 79% pedig 1,5 és 5 év között volt. 32 férfi és 30 nő volt. 69% -uk volt kórházban intézményünkben, 18% -uk kórházba került máshová, és 62-ből 8-an (13%) csak ED-látogatást tettek. A leggyakoribb tünet a letargia vagy a megváltozott mentális állapot volt (72%), 20% -uknál görcsroham, 8% -uknál pedig alacsony vércukorszint volt megfigyelhető ED-látogatás során GI-betegség miatt, hipoglikémiás tünetek nélkül. Körülbelül 1/3-ánál volt világos GI-betegség, általában legalább egy napig hányással, míg 1/3-ánál az előző nap vagy az esemény napján csökkent a táplálékfogyasztás, GI-betegség nélkül. Ugyanakkor 29% -uknak nem volt olyan kórtörténete, amely megmagyarázhatta volna a hipoglikémiát. Egy korábbi hasonló epizód előzményét 38% -ban váltották ki.

Az átlagos magassági percentilis (6 növekedéskorlátozó diagnózissal rendelkező beteg kizárásával, beleértve GH-hiányt, chondrodysplasia punctate-t, Smith-Magenis-szindrómát és veleszületett izomdisztrófiát) 48,9 ± 29% volt, az átlagos testsúly-percentilis 41,4 ± 27% volt, és az átlagos BMI a percentilis 46,5 ± 30 volt, ötnél a BMI 12 órával a felvétel után. A kortizolt 62% -ban végeztük, átlagértéke 17,4 ± 9,8 μg/dL (480 ± 270 nmol/L); 84% (31/37) szintje> 10 μg/dL (> 276 nmol/L) volt. Az inzulinszinteket 45% -ban, 23/27-ben végeztek. 1. táblázat: KH-s betegekkel végzett laboratóriumi vizsgálatok (N = 62)

A szülői telefonhívások nyomon követésének és a diagram áttekintésének eredményei

Azoknál a betegeknél, akiknél eredetileg KH-t diagnosztizáltak, később primer vagy szekunder mellékvese-elégtelenséget vagy hiperinzulinizmust diagnosztizáltak. Az alábbiakban leírnak egy olyan gyermeket, akinek GH-hiányát diagnosztizálták a hipoglikémia felvétele során. Egy másik 1,3 éves beteget, aki a 27.% ile-nél nőtt, némi közelmúltban esett vissza, GH-hiány gyanúja merült fel, amikor 12 óra gyors (legalacsonyabb glükózszintű 51) után 2 nappal azután 2,1 ng/ml volt a GH-ja. az index epizód. Hat hónappal később GH stimulációs teszten esett át, amelynek GH csúcsa 5,1 ng/ml volt. 8 hónapig GH-val kezelték, de még több hypoglykaemia-epizódja volt, ezért a GH-t abbahagyták, és a hypoglykaemia 3,5 évesen megszűnt. Arra a következtetésre jutottak, hogy nincs igazi GH-hiánya. A GSD genetikai tesztelését 8 betegnél találták meg, amelyek közül egy pozitív (lásd alább) volt, és 4 betegnél teljes exom-szűrést végeztek negatív eredménnyel.

Jelentős diagnózisú esetek az index epizód után

Egy férfi gyereket 6 éves korában láttak, miután a család elköltözött egy másik városból. Első KH-epizódja 1 éves korban volt, miután egész éjjel hánytatott. Számos további KH-epizódja volt, amelyet rossz szájon át történő bevitel váltott ki, ED-ben IV glükózzal kezelve; az anyagcsere értékelése negatív volt, de a genetikai tesztet elhalasztották. A magasság és a súly megközelítette az 50.% ile-t, és nem volt hepatomegalia. Az endokrin konzultációt követően a kukoricakeményítőt elindító genetikai szolgálathoz utalták, amelynek következtében csökkent epizódok voltak, de a hipoglikémiás epizódok 8 éves kor körül ismét növekedtek. A Baylorban végzett GSD-panel hemizigóta variánst talált a PHKA2 (foszforiláz B-kináz) génben c .1490G> A (p.R497Q), amelyet nem találtunk az adatbázisban, de az evolúció során erősen konzervált régióban volt; ezt úgy gondoltuk, hogy összhangban áll a 9α típusú GSD-vel.

Egy női gyermeknél az első KH-epizód 2,4 éves korában hányás volt, 2 napig. A magasság 41% ile volt, de a súly 3% ile, a BMI pedig 3.

Egy 4 éves lányt járóbetegnek tekintettek a KH 2 epizódjának kiértékelésére 3 és 3,5 évesen. Magassága - 3,1 SD, súlya - 4 SD és BMI - 2,4 SD volt. A vizsga kiemelkedő homlokot mutatott. Az IGF-1 normális volt. Továbbra is enyhe hipoglikémiás epizódjai voltak, amelyek nem igényelték a kórházi kezelést. Genetikai látogatáskor, 5,6 éves korban, a normális glükózszint mellett végzett anyagcsere-tesztek negatívak voltak, de Russell-Silver-szindrómát (RSS) gyanúsítottak növekedése és fizikai vizsgálata alapján; a megerősített metilációvesztés vizsgálata a DMR1-nél a 7. kromoszóma biparentális öröklődésével.

Hosszan tartó böjt után egy 2 ½ éves fiút hipoglikémia miatt vettek fel. A múltban a GI értékelte, hogy nem boldogult; magassága - 3,2 SD súly mellett - 3,5 SD. Az inzulint a belépéskor elnyomták; GH-t és kortizolt rendeltek, de a nem megfelelő minta miatt nem tették meg. Három nappal később am kortizolszintje 9,3 μg/dL (257 nmol/L) volt; a szabad T4 és a TSH normális volt. A felvétel során számos BG a 40–60 tartományba esett. 12 órás böjt után β-hidroxi-butirátja nagyon megemelkedett 34,7 mg/dl (3,3 mmol/l) értéken, amikor a glükóz értéke 40 mg/dl (2,2 mmol/l) volt. Amikor az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) visszatért 5.

Egy olyan gyermeknél, akinek egyetlen KH-epizódja volt 1,8 éves korában, és további epizódokat nem diagnosztizáltak 1-es típusú cukorbetegséggel 5,1 évesen. Bár valószínűnek tűnik, hogy ez a 2 esemény nincs összefüggésben, régebben csecsemőkorban hipoglikémiáról számoltak be, vagy évekkel később rendellenes glükóz-tolerancia [10], vagy kezelést igénylő diabetes mellitus [11] előtt. Azonban a legtöbb esetben a hipoglikémia korábban jelentkezett, mint a betegünknél, és általában visszatérő volt.

Vita

A nagyobb kérdés, amelyet remélni kívántunk, az az átfogó laboratóriumi vizsgálat értéke, amelyet gyakran végeznek KH-ban szenvedő gyermekeknél a hipoglikémiával kapcsolatos diagnózisok felkutatása céljából. A hipoglikémia, valamint az endokrin és genetikai ambuláns jegyzetek további kórházi látogatása céljából végzett EHR alapos felülvizsgálata után megkíséreltük kapcsolatba lépni alanyaink szüleivel. Az EHR-felülvizsgálatok és a szülői interjúk kombinálásával 62 betegből 41-nél volt megbízható nyomonkövetési információ. 5 részletesen leírt esetben végül új endokrin vagy genetikai diagnózisokat állítottak fel. Az egyik, az 1-es típusú cukorbetegség egyetlen KH-epizódot követő 3 évvel kezdődött, valószínűleg nem volt összefüggésben. A 9α GSD típusú gyermek egyértelműen megérdemelte a genetikai tesztet az 1 és 8 év közötti ismételt epizódok gyakorisága és tartóssága alapján, annak ellenére, hogy nem volt hepatomegalia. A gyermek végül az MCT-1 mutációja által okozott ketonhasznosítási hibát diagnosztizálta. A tanulmányában atipikus volt, mivel vizsgálatunkban ő volt az egyetlen olyan beteg, aki súlyos metabolikus acidózissal (az MCT-1 jellemzője) és dehidrációval jelentkezett. Vizsgálatunkban csak egy másik beteg szérum CO2-értéke 18 μg/dl (497 nmol/L) volt, amely kizárja az AI-t.

A plazma aminosavak és a vizelet szerves savak megrendelésének értéke, amelyet betegeinknél 58% -ban végeztek, különösen akkor, amikor a genetikai szolgálattal konzultáltak, a KH tipikus eseteiben is alacsony. Ezekkel a tesztekkel számos szerves savas rendellenesség diagnosztizálható, köztük propion-, metilmalonsav, glutársav és izovalerinsavak. Ezek az állapotok azonban általában nagyon beteg csecsemőknél jelentkeznek az élet első heteiben vagy hónapjaiban metabolikus acidózisban, és valószínűleg nem fordulnak elő a tipikus kisgyermeknél, aki egészséges, amíg a hipoglikémia epizódja gyenge orális bevitel után következik be. Míg több betegnél kóros vizelet szerves savprofilokat azonosítottak, az utánkövetéses genetikai konzultációk azt mutatták, hogy ezek valószínűleg másodlagosak a KH és nem elsődleges rendellenességek miatt. Egyetlen eset volt, amikor kezdetben glutársavas ururia gyanúja merült fel, de később az ismételt vizeletvizsgálatok és a genetikai tesztek alapján kizárták. A pácienseink 27% -ában elvégzett gyors diagnosztika szintén nem volt hasznos, mivel normális vagy megerősítette a KH diagnózisát, ha vizeletketonokkal vagy magas szérum-β-hidroxi-butiráttal rendelkező hipoglikémiát találtak.

A szélesebb körű genetikai értékelés nagyon kiválasztott esetekben bizonyult hasznosnak, ideértve a gyermeket, akinél diagnosztizálták a 9α típusú GSD-t, és azt, akinek nagyon ritka ketonhasznosítási hibája volt az MCT-1 gén mutációja miatt, de mindkettőnél idiopátiás KH. Az a gyermek, akinek genetikai teszteléssel végül diagnosztizálták az RSS-t, súlyos alacsony testalkatú és alacsony BMI-vel, kiemelkedő homlokkal rendelkezett, ami végül a diagnózishoz vezetett. Egy tanulmányban 24, 4 évesnél fiatalabb, RSS-t szenvedő, hipoglikémiára gyanakodó vagy dokumentált gyermeket vizsgáltak, akik közül sokakat válogatósnak neveztek, és megállapította, hogy 7 3–18 órás felügyelt böjt alatt hipoglikémiás lett. Ez azt sugallja, hogy az RSS gyermekek, akiknek gyakran kevés a bőr alatti zsíruk, hajlamosak a hipoglikémiára, ha nem etetik őket rendszeresen, és a szülőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék az elhúzódó koplalást [12].

Bár elismert tény, hogy az idiopátiás KH a kirekesztés diagnózisa, meglehetősen tipikus életkorral, a bemutatás és a klinikai lefolyás alatt, még mindig nem ismert, hogy mi teszi az idiopátiás KH-ban szenvedő gyermekeket kevésbé toleránssá az elhúzódó böjtöléshez, mint más gyerekeket, bár még a normál gyermekek is a korosztályban 24 órás böjt alatt kialakulhat határhipoglikémia [3, 4]. Egy korábbi tanulmány alapján lehetséges, hogy kevésbé képesek áttérni az izomfehérjékről a glükoneogenezisre, miután a böjt során kimerültek a glikogénkészletek [5], de konkrét hibát nem sikerült azonosítani. Az sem világos, hogy a gyermekek miért növekednek szinte mindig 6 éves korukra.

Vizsgálatunk erősségei, hogy ez messze a legnagyobb KH-betegek sorozata, és a HER plusz szülői interjúk során a hosszú távú nyomon követési információk alapján meg tudtuk erősíteni az egyéb diagnózisok alacsony gyakoriságát. a betegek. A korlátozások közé tartozik az a tény, hogy az általunk áttekintett laboratóriumi eredmények nem mindegyike származott a hipoglikémia idején, és előfordulhat, hogy elmulasztottunk néhány intézményünkön kívül végzett releváns laboratóriumi vizsgálatot. Emellett egyes szülőkkel sem postán, sem telefonon nem tudtunk kapcsolatba lépni, így az EHR-ben nem szereplő fontos diagnózisok elmaradhattak, bár azoknál a gyermekeknél sem találtak ilyeneket, akiknek szüleivel kapcsolatba léptünk.

Következtetések

A kezdeti epizód idején kapott alapos előzmények, vizsga és korlátozott laboratóriumi vizsgálatok igazolják a legtöbb idiopátiás KH-ban szenvedő gyermeket. Legtöbben, de nem mindegyiknél előfordult, hogy a gyomor-bélrendszeri megbetegedések gyakran nem megfelelőek, de körülbelül egynegyedüknek nincs ilyen kórtörténete. Vagy a vizelet ketonjainak dokumentálása a hipoglikémia idejéhez a lehető legközelebb, vagy a szérum β hidroxi-butirát, valamint a szérum CO2, amely gyakran alacsony, de nem 2.

A növekedési hormon és a kortizol szintje spontán hipoglikémiát követően gyakran alacsony, és elhagyható, kivéve, ha alacsony termet vagy kortizolhiányra utaló jelek vannak jelen. Az inzulinszint csak akkor használható, ha a hipoglikémia nem ketotikus vagy hipoketotikus.

A plazma amino- és vizeletszerves savak, valamint az éhomi vizsgálatok valószínűleg nem segítik a diagnózist. A genetikai konzultációra való utalás azonban fontos, ha a hipoglikémia epizódjai szokatlanul gyakoriak vagy súlyosak, bár legfeljebb 4-5 epizód nem ritka. GSD-t alkalmanként találnak ilyen betegeknél, különösen a GSD 9α.

Fontos oktatni a szülőket gyermekük hipoglikémiájának valószínű etiológiájáról, és tanácsot adni nekik az elhúzódó koplalás elkerülése érdekében, mivel ez megakadályozhatja a további epizódokat, és lehetővé teszi ezeknek az epizódoknak a kezelését a szülőknél otthon.

Az adatok és anyagok rendelkezésre állása

Az adatgyűjtéshez és elemzéshez használt táblázatot feltöltöttük a kézirat kiegészítéseként, eltávolítva a beteg azonosító adatait.