A kiválasztott metabolikus paraméterek változása 65 év feletti betegeknél, akik hidroklorotiazidot, valamint amiloridot, atenololt vagy placebót kaptak az MRC idősek vizsgálatában

Absztrakt

Háttér

A magas vérnyomás kezelése csökkenti a stroke, a szívinfarktus és a szívelégtelenség előfordulását, talán részben a különböző anyagcsere-paraméterek szabályozásával. Korlátozott információ áll rendelkezésre a magas vérnyomáscsökkentőket alkalmazó betegek kálium-, nátrium-, súly-, koleszterin- és glükózszintjének változásairól. Ennek a tanulmánynak a célja a kálium-, nátrium-, glükóz-, koleszterin-, súly-, karbamid- és urátszint változásainak meghatározása antihipertenzív szereket használó betegeknél. Ezeknek a változásoknak és az atenolol, hidroklorotiazid plusz amilorid és a placebo karok közötti leírásoknak az Orvosi Kutatási Tanács (MRC) idős, randomizált, kontrollos vizsgálatában.

Mód

A betegeket véletlenszerűen osztották be a három kezelési kar egyikébe. A méréseket a kiinduláskor, az első év végén és a második év végén 4396 alanyban végezték. Lineáris kevert modelleket (LMM) alkalmaztunk a nátrium, kálium, tömeg, koleszterin, glükóz, karbamid és urát hosszanti profiljának meghatározására. Becsléseket kaptunk a csoportokon belüli változásokról és a csoportok közötti különbségekről.

Eredmények

A hidroklorotiazid + amilorid kezelésre randomizált betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos kálium-, nátrium- és súlycsökkenés tapasztalható a placebóhoz képest az első év végén - a változás átlagos eltérései –0,18 mmol/L, (95% CI: −0,21, −0,15); −1,45 mmol/L, (95% CI: −1,62, −1,29) és −0,46 kg (95% CI: −0,73, −0,20), valamint a koleszterin, a karbamid és az urát nagyobb mértékű növekedése - átlagos változáskülönbségek 0,16 mmol/L, (95% CI: 0,10,0,22); 0,77 mmol/l, (95% CI: 0,68, 0,87) és 53,10 μmol/l, (95% CI: 49,35, 56,85). A változások ugyanabban az irányban, de kisebbek voltak az atenololarmban, kivéve a káliumot és a súlyt (növekedés). Nem találtunk csoportkülönbséget a glükózban.

Következtetés

Az eredmények összhangban voltak a várakozásokkal, kivéve a glükóz változásának hiányát a hidroklorotiazid + amilorid karokban.

Háttér

A magas vérnyomás az 50 év alatti felnőttek legalább 25% -ánál, és az idősebbek 50% -ánál jelentkezik [1]. Ez felelős a globális halálozások 13% -áért, az agyi érrendszeri betegségek 55% -áért, a szívbetegségek 45% -áért és a szív- és érrendszeri halálozások 61% -áért, valamint a vesebetegségek előfordulásához kapcsolódik, amelyek a magas, alacsony és közepes jövedelmű országokat érintik [2]. A kontrollálatlan magas vérnyomásban élők 1980 és 2008 között világszerte 605 millióról 978 millióra nőttek, ami rendkívül releváns a mai orvosi gyakorlat szempontjából [3].

A magas vérnyomás kezelései - amelyek célja az elfogadható vérnyomásszint elérése és fenntartása (a magas vérnyomás megelőzésével, kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó vegyes nemzeti bizottság (JNC) jelentése továbbra is tartalmaz tiazid típusú diuretikumokat, valamint ACE-ket, ARB-ket és CCB-ket [5]. Az USA Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatának felmérésében a diuretikumok voltak a leggyakrabban felírt gyógyszerek 2009–2010-ben, a leggyakoribb típus a tiazid típusú diuretikumok [6, 7]. Tiazid diuretikum, hidroklorotiazid + amilorid, az Egyesült Királyság MRC-vizsgálatában alkalmazták, amelyről ebben a cikkben beszámolunk; ez a gyógyszer az írás idején továbbra is általánosan használt [8].

A tiazid diuretikumok csökkentik a vérnyomást azáltal, hogy blokkolják a disztális vese tekercselt tubulusában a nátriumionok újrafelszívódását, és ezért vizet ürítenek. Ez csökkenti a vérmennyiséget, ami a szívteljesítmény csökkenéséhez és a perifériás ellenállás csökkenéséhez vezet [1, 9]. A nátrium fokozott kiválasztódása és talán némi fogyás várható [10, 11]. Használatuk azonban a kálium fokozott kiválasztódásával is jár - szélsőséges esetekben hypokalaemiát okozva - a nátrium kálium megnövekedett árfolyama miatt [12–16]. Ennek ellensúlyozására kálium-megtakarító vízhajtó - önmagában csak gyengén vizelethajtó - használata kombinációban alkalmazható.

A tiazid diuretikumokról ismert, hogy növelik a szérum urátkoncentrációt, potenciálisan növelve a köszvény és a köszvényes rohamok előfordulását, és alacsony karbamid koncentrációhoz is vezethetnek [8, 17–19]. Ezenkívül a tiazid-diuretikumok - és a béta-blokkolók - ismert módon potenciálisan befolyásolják a glükóz homeosztázisát β-hasnyálmirigy sejtkárosodás; nemkívánatos metabolikus változásokkal járnak, ideértve az inzulin szekréció és érzékenység csökkenését és a csökkent glükóz toleranciát [20, 21]. A tiazidok a kálium fokozott kiválasztódásának előidézésével ronthatják a glükóz intoleranciát, mivel az alacsony kálium gátolja az inzulin szekrécióját [22], bár korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre ennek alátámasztására [23]. Ez azonban súlyosbítja az anyagcserét és növeli az újonnan kialakuló diabetes mellitus kockázatát [21, 24].

Az Egyesült Királyság MRC magas vérnyomású vizsgálata az 1980-as években 65 év feletti betegek körében három kezelési rendet hasonlított össze: a hidroklorotiazidot kálium-megtakarító amiloriddal kombinálva, a béta-blokkoló atenololt és a placebót [24]. A hidroklorotiazid + amilorid hatékonyabbnak bizonyult a stroke és az MI megelőzésében, mint az atenolol, ahogy másutt is megtalálható [20, 24–26]. Szintén jelentést tettek közzé a kezelőkarok vérnyomáscsökkentéséről [27], és nemrégiben frissítették [26]. De noha nátriumra, káliumra, koleszterinre, glükózra, urátra, karbamidra és tömegre vonatkozó adatokat két éven keresztül gyűjtöttek, még nem készült jelentés arról, hogy ezek a paraméterek milyen hatással voltak. A hidroklorotiazid folyamatos alkalmazása ezeket az adatokat a jelenlegi gyakorlat szempontjából nagyon relevánssá teszi, csakúgy, mint az atenolol-csoport adatait. A béta-blokkolók blokkolják a katekolaminok hatását a szimpatikus idegrendszer egyes részein (amelyek béta-adrenerg vagy β1 és β2 receptor) [28], a pulzus, a szív összehúzódó erejének és a szívteljesítmény csökkentése érdekében [29]. Bár a NICE már nem javasolja első vonalbeli kezelési lehetőségként [1, 30], a béta-blokkolókról ismert, hogy ugyanolyan vagy nagyobb hatékonyságúak a fiataloknál, mint más antihipertenzív szerek [20, 25].

Ennek a munkának az volt a célja, hogy megnézze, hogyan változott a súly, a kálium, a nátrium, a koleszterin, a glükóz, a karbamid és az urát szintje az idők során, és hogy a változások eltérnek-e a három karon. Mint megjegyeztük, a vizsgálat eredményeit a vérnyomás változásai, a mortalitás és a kardio/cerebrovascularis morbiditás tekintetében már publikálták [24, 26, 27].

Mód

Adatforrás és típus

Hiányzó adatok

Noha a mérési ütemterv rögzített volt, a vizsgálatból való kiesés miatt és azért, mert egyes betegek meghaltak, nem minden beteg rendelkezik az összes tervezett méréssel. Az elemzéseket csak a rendelkezésre álló adatok alapján végeztük, de előzetes elemzéseket végeztünk annak megállapítására, hogy azok, akiknek később hiányoztak az adataik, különböztek-e a kiindulási értéktől azoktól, akik nem.

Statisztikai analízis

Eredmények

A betegek háttérjellemzői

A vizsgálatba bevont 4396 beteget randomizálták hidroklorotiazid + amilorid (24,6%), atenolol (25,1%) vagy placebo (50,3%) kezelésbe. A toborzás során regisztrált medián betegéletkor (évek) 70 (65 és 75 között változott), és 58,2% (2560) nő volt. A kiinduláskor a betegek átlagos glükózszintje 3,35 mmol/l volt; az átlagos tömeg 70,16 kg; az átlagos káliumszint 4,22 mmol/l; az átlagos nátriumszint 141,59 mmol/l; az átlagos koleszterinszint 6,47 mmol/L, az átlagos karbamid 5,91 mmol/L és az átlagos urátszint 338,56 μmol/L. A kiindulási jellemzőket összehasonlítjuk a randomizációs csoportok között az 1. táblázatban; nincsenek fontos különbségek.

Befejezett mérések betegenként

A 2. táblázat a három látogatás alkalmával fejenként rögzített mérések számát mutatja a különböző paraméterek esetében. A 3936 résztvevő többségénél (89,5%) mindhárom súlymérést elvégezték. A betegek majdnem háromnegyedén minden nátrium-, kálium- és urátmérést feljegyeztek. A betegek majdnem kétharmadánál minden koleszterin-, karbamid- és glükózszintmérés megtörtént. A hidroklorotiazid + amilorid csoportban a két év alatt elhunyt betegek aránya 12,4%, az atenolol csoportban 15,2% és a placebo csoportban 14,2% volt, ez magyarázza a hiányzó adatok egy részét. 62 beteg (1,4%) halt meg az első év végéig.

Az eredményváltozók időbeli változásai

1. kiegészítő fájl: Az S1. Táblázat az egyes kezelési csoportok mérésének átlagát és SD-értékét mutatja az egyes időpontokban összesítve, az egyes látogatások rendelkezésre álló adatai alapján; a betegek száma változik az egyes időpontokban. Ezek az adatok az átlagtömeg, a glükóz, a koleszterin vagy a kálium kicsi változását (kevesebb mint 0,1 SD) mutatják a vizsgálat első két évében. Az átlagos nátrium az első évben csökkent, míg a karbamid és az urát szint emelkedett. A súly kivételével a paraméterek SD-k idővel növekszenek.

Az időbeli változás becsléseinek összehasonlítása a kezelési csoportok között

Az egyes paraméterek összes rendelkezésre álló adata bekerült az LMM statisztikai modellekbe. A modelleket arra használták, hogy megbecsüljék a betegen belüli változásokat az idő múlásával, és tesztelték, hogy ezek a változások jelentősen különböznek-e csoportonként; Ezeket az eredményeket a 3. táblázat mutatja be. Az egyes eredmények eredményeinek mérlegelésénél fontos figyelembe venni az idő múlásával bekövetkező esetleges változásokat, az aktív kezeléstől függetlenül; ezért a placebo csoportban bekövetkezett változásokat is bemutatjuk.

Kálium

Nátrium

Szőlőcukor

Koleszterin

Súly

Urate

Vita

A tárgyalás lefolytatását máshol írták le: az érvényesség szempontjából nem számoltak be komoly problémákról [24, 26, 27]. Mint már megjegyeztük, a hidroklorotiazid + amilorid hatékonyabbnak bizonyult a stroke és az MI megelőzésében, mint az atenolol [24]. Noha a vizsgálat kezdeti szakaszában a hidroklorotiazid + amilorid kar jelentette a legnagyobb esést a BP-ben, mindkét aktív kezelési csoport hasonló átlagos szintet ért el 2 éves követés után [26]. Ezért érdekes volt megnézni, hogy van-e bizonyíték arra, hogy más metabolikus paramétereket - amelyek szerepet játszhatnak a betegek morbiditásában és mortalitásában - befolyásoltak ezek a kezelések.

A randomizált, kontrollált vizsgálatból származó teljes adatok alapján a randomizált csoportok közötti ITT-összehasonlítás lehetővé teszi számunkra, hogy megbecsüljük a gyógyszerrel való „kezelés szándékának” okozati hatását. Azonban a valódi hatékonyságot alábecsülhetjük az ITT-összehasonlításokkal, ha a vizsgálat előrehaladtával a be nem tartás vagy a kezelés kereszteződik. Az elfogulatlan bizonyítékok előállításának képessége is sérülhet, ha hiányoznak az adatok. Ez a kérdés azonban kevésbé problematikus a vizsgálat első évében: az adatok 83–90% -ban teljesek voltak az összes paraméter kivételével a glükóz kivételével (77%) az első év végén.

A vizsgálat első évében a diuretikus kezelésben részesülő betegek 25 mg vagy 50 mg hidroklorotiazidot és 2,5 mg vagy 5 mg amiloridot kaptak naponta [24]. A legmagasabb dózist alkalmazó betegek körében megfigyelt anyagcserezavarok miatt minden beteg alacsonyabb dózisra váltott (25 mg hidroklorotiazid + 2,5 mg amilorid). Az 1. és 2. év közötti változások között észlelt különbségek némelyike a diuretikus karban randomizált betegek körében az adagolás változásával magyarázható. Arra is számítanánk, hogy a kezelés kiegészítése a második évben kifejezettebb lehet, mint az első, így elhomályosítva a kezelési hatások közötti ellentéteket. Ezek a megfontolások azt sugallják, hogy nagyobb hangsúlyt fektetnek az első év eredményeire, amelyeket most a placebo kar változásaihoz viszonyított változások szempontjából tárgyalunk.

A jelenlegi adatokból kiderült, hogy egyik rend sem befolyásolja a glükózszintet az első évben; ez meglepő, ha máshol beszámoltunk a 6,9, 5,8 és 2,7 elvonási arányról 1000 személyévre - amelyet a betegek 4,0% -ának, 3,4% -ának és 1,5% -ának becsülünk - hidroklorotiazid + amilorid, atenolol és placebo karokban a „csökkent glükóz tolerancia ”[24]. Adataink szerint a hidroklorotiazid + amilorid karban egyetlen páciensnél sem, az atenolol karban pedig csak egynél volt a glükózszint magasabb, mint 7umol/L, szemben a placebóval kezelt csoport nyolc csoportjával. Ez az összeférhetetlenség az eredeti jelentés eredményeivel azt sugallja, hogy adataink hiányosak lehetnek, ezért eredményeinket le kell becsülni.

A koleszterinszint az első évben jelentősen emelkedett a hidroklorotiazid + amilorid karban; összehasonlítva a placebo csoportban bekövetkezett változással, a kezelésnek tulajdonítható növekedés 0,13 bSD nagyságrendű volt; az atenolol kar szintén szignifikáns növekedést mutatott a placebóhoz képest, amely ismét meglehetősen kicsi volt (0,06 bSD). Ezek a megállapítások különböznek a Lakshaman és munkatársai által kapottaktól. amely azt mutatta, hogy egyik gyógyszer sem gyakorolt hosszú távú káros hatást a magas vérnyomásban szenvedő férfiak plazma lipidjeire és lipoprotein profiljaira [37]. A koleszterinszint emelkedése a hidroklorotiazid + amilorid karban összhangban van a korábbi vizsgálatokkal, amelyek a koleszterinszint relatív növekedését jelezték, amely a dózistól és/vagy a fajtától függően változott [38, 39].

A tanulmány legfontosabb erősségei a nagy mintaméret, a viszonylag hosszú utánkövetés és a kifinomult statisztikai módszerek alkalmazása az elemzésben (LMM). Ez a statisztikai elemzési módszer az összes beteg összes adatait felhasználja, beleértve azokat is, akiknek hiányos az adatütemezése. Ezenkívül az elemzés magában foglalta a kezelési csoportok közötti és az időbeli változások becslését is. Bár a paraméterek nem változtak annyira, hogy a legtöbb beteg számára indokolt lenne a kivonulás, tudományos okokból fontos megérteni a csoport átlagos változásának mértékét, ideértve azt is, ha alig van változás. Valójában a nagy, jól megalapozott vizsgálatok eredményei, amelyek kevés változást mutatnak, fontosak a biztonság bizonyításához.

Annak ellenére, hogy egy multicentrikus vizsgálatról van szó, amelynek során a méréseket nem ugyanazon a laboratóriumban hajtották végre - a vizsgálat eredményeit valószínűleg nem befolyásolják a laboratóriumok közötti különbségek. Az eredményeket, amelyek ugyanazon betegeket hasonlítják össze különböző időpontokban (betegen belüli összehasonlítások) és a kezelési csoportok közötti összehasonlításokat, valószínűleg nem befolyásolják a laboratóriumok közötti technikai különbségek, mivel feltételezzük, hogy az egyes klinikák egy laboratóriumot használtak, és ugyanazt a laboratóriumot használták egy adott beteg. Ezenkívül a kezelési csoportokba való randomizálás rétegenként és nemenként és klinikánként történt.

„Kezelési szándékunk” elemzésünk az eredeti mortalitási vizsgálat megközelítését követte az eredmények szándékolt kezelés szerinti összehasonlításával, annak ellenére, hogy a kezelési időszakon belül változtak a kezelések. Az ilyen elemzések elismerten fontos gyakorlati kérdések megválaszolására szolgálnak [45].

Lehetséges azt állítani, hogy a 65–75 éves betegek egészségesebbek, mint 30 évvel ezelőtt, de a bizonyítékok arra utalnak, hogy a romlás csupán elhalasztásra kerül: „A 70 éves korban régebben érvényesült humán indexek 80 éves korban érvényesülnek” [46]. Úgy gondoljuk, hogy ezek az eredmények továbbra is relevánsak azoknál a betegeknél, akiknél a szisztolés nyomás legalább 160 Hgmm, és akiknek hasonló gyógyszereket írnak fel. Amint azt a bevezetőben megjegyeztük, az Egyesült Államok 2014-ben az első vonalbeli kezelésekre vonatkozó ajánlásai továbbra is tartalmazzák a tiazid típusú diuretikumokat, valamint a béta-blokkolókat [5].

Következtetés

Ez a tanulmány kimutatta, hogy a hidroklorotiazid + amilorid és atenolol kezelések rövid időn belül növelik a koleszterin, a karbamid és az urát szintjét. Mindkét aktív kezelési kar szignifikáns csökkenést mutatott a nátriumszintben a vizsgálat első évében., A hidroklorotiazid + amilorid és atenolol csoportban randomizált betegek között nem találtunk különbséget a glükózszintben a placebo karhoz képest.