A kolera toxin fogyasztása ellensúlyozza az életkorral összefüggő elhízást

Bernard J. Varian

1 Összehasonlító Orvostudományi Osztály, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Egyesült Államok

Theofilos Poutahidis

1 összehasonlító orvoslás osztály, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Egyesült Államok

2 Fertőző betegségek és patológia tanszék, Állatorvos-tudományi Kar, Thesszaloniki Arisztotelész Egyetem, 54124, Görögország

Gordon Haner

1 összehasonlító orvoslás osztály, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Egyesült Államok

Alex Hardas

2 Fertőző betegségek és patológia tanszék, Állatorvos-tudományi Kar, Thesszaloniki Arisztotelész Egyetem, 54124, Görögország

Vanessa Lau

1 összehasonlító orvoslás osztály, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Egyesült Államok

Susan E. Erdman

1 összehasonlító orvoslás osztály, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Egyesült Államok

Társított adatok

Absztrakt

BEVEZETÉS

A krónikus gyulladásos betegségek globális terhe riasztó mértékben növekszik [1, 2]. Az elhízás, a szív- és érrendszeri és krónikus légzőszervi megbetegedések, a cukorbetegség, a meddőség, az allergia és az autoimmunitás, a rák és a központi idegrendszer (CNS) diszfunkcióinak, beleértve a szorongást és az autizmust, folyamatos növekedése a jelek szerint összekapcsolódik a modernizált életmóddal, de továbbra is megmagyarázhatatlan [3–5] . A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy patogenezisük következetesen összefügg a krónikus gyulladással [6,7]. Az elhízás valószínű okaként a bélben élő baktériumokhoz kapcsolódó szisztémás immunrendszeri egyensúlyhiányokat javasolták [8,9].

Ebben az összefüggésben az elhízás a korszerűsített életmóddal összefüggő számos krónikus gyulladásos betegség egyike. A bél mikrobiota fontos hatásai az emlősök fiziológiájában, beleértve az anyagcserét és a központi idegrendszer működését, a bél mikroba-immunsejt kölcsönhatásokat helyezik a krónikus gyulladásos rendellenességek, például az elhízás, hipotetikus központjába [7, 8] [10–18]. Egy érdekes mikroba-központú elmélet az úgynevezett „higiéniai hipotézisre” épít, és azt javasolja, hogy a korszerűsített háziasítási gyakorlatok, beleértve a steril szüléseket, a finomított étrendet és az antibiotikumokat, túl kevés mikroba-expozíciót eredményezzenek, amelyek csökkentik a mikrobiális sokféleséget, és kedveznek a bélbaktériumok dysbiosisának, ami végül vezet a szisztémás egészségügyi rendellenességek széles skálájához.

Ezek közül a klinikai és kísérleti adatok arra utalnak, hogy az elhízott állatok fehér zsírszövete tartósan gyulladt [19, 20]. A gyulladásos sejteket zsírraktárakba toborozzák, és körülveszik az elhalt adipocitákat, így koronaszerű struktúrákat (CLS) hozva létre. Úgy gondolják, hogy ezek az elhízás során fellépő gyulladásgátló kaszkád kulcsfontosságú kezdeményezői [19, 21, 22]. Ugyanakkor az immunrendszer gyulladáscsökkentő elemei, például a szabályozó T-sejtek, lefelé szabályozzák a gazdaszervezet gyulladásos reakcióit, és általában a zsír felhalmozódásának ellensúlyozására szolgálnak [19, 20, 23–27]. Logikusan következik, hogy az immunitást kiegyensúlyozottan stabilizáló tényezők gátolják a gyulladással összefüggő adipozitást.

Ebből a szempontból az orális immunizálásra használt posztbiotikus bélbaktérium-frakciókról kiderült, hogy stabilizálják az immunrendszert és ellensúlyozzák a későbbi életben a destruktív gyulladásos reakciókat mind az emberek, mind az állatok esetében. Figyelemre méltó gyulladáscsökkentő paradigma a Vibrio cholerae exotoxin [28–30]. A kolera-toxin (ct) immunadjuváns tulajdonságai vonzó eszközzé teszik az immunrendszert stabilizáló tolerancia kiváltására [31, 32]. A ct és B-alegységének (ctB) erőteljes adjuváns és orális toleranciát kiváltó tulajdonságai, amelyek biológiailag biztonságosak és széles körben alkalmazhatók a neurobiológiában [30–35], kimutatták, hogy megakadályozzák a kísérletileg kiváltott gyulladásos betegségeket különböző preklinikai rágcsáló-modellekben [ 32, 36–38]. A világszerte elterjedt V. cholerae szintén jó célpont a „higiénés hipotézis” -hez társuló jelenségek kivizsgálásában emberi alanyokban, és a ctB szájon át bevihető biztonságos, nem patogén dózisokban az immunstabilitás kiváltására [31, 32].

Itt vad típusú egérmodelleket használtunk, amelyek hajlamosak voltak az életkorral összefüggő súlygyarapodásra, és megállapítottuk, hogy a kolera toxin B alegység önmagában történő beadása elegendő ahhoz, hogy megakadályozza az elhízás kialakulását immun-közvetített mechanizmus segítségével. Az elhízás ellensúlyozására szolgáló orális oltási stratégia praktikus és biztonságos, és jelentős hatást gyakorolhat a közegészségügyi kezdeményezésekre.

EREDMÉNYEK

A kolera toxin B [ctB) táplálása elegendő ahhoz, hogy gátolja az életkorral összefüggő elhízást egerekben

A bélből eredő szisztémás immunhiányt az elhízás valószínű okaként javasolták [8]. Indoklásunk szerint a bél immunitását stabilizáló mikroba posztbiotikumok gátolják az adipozitást. Ezen vonalak mentén a kolera-toxin B alegység (ctB), amely a Vibrio cholerae fő immunstimuláló tényezője, szájon át adva erőteljes immunadjuváns tulajdonságokkal rendelkezik, ami vonzó eszközzé teszi ezt a célt [30–35]. Így megvizsgáltuk, hogy alacsony dózisú ctB bevezetése blokkolja-e az adipogenezist a későbbi életben.