A kristályok és a kristályrajz személyes használatának története a biológia és a fejlett gyógyszerfelfedezés megértése érdekében

2 cink-inzulin hexamer szerkezete. (A) Rhombohedral kristályok, amelyeket röntgenanalízisben és cukorbetegség kezelésében alkalmaznak. (B) A rombohéder kristályok röntgendiffrakciós mintázata, amely az R3 tércsoport háromszoros tengelyét szemlélteti. (C) A két cink-inzulin hexamer szerkezete, amely hat inzulinmolekulát és 2 cinkiont tartalmaz. A hozzávetőlegesen 32 szimmetriájú hexamereket a háromdimenziós háromkristályos tengely mentén nézzük, amelyek mindegyikének két protomere van, amelyek hozzávetőlegesen kétszeres tengelyszimmetriával vannak összefüggésben, merőlegesek a háromszoros tengelyre [12, 13]. (D) A hasnyálmirigy ß-sejtjeiben tárolási granulátumok, amelyek szintén 2 Zn-inzulin-hexamert tartalmaznak, és hasonlítanak a szerkezet meghatározásához használt kristályokra [14].

A glükagon trimer felépítését kubikus glükagon kristályok röntgendiffrakciója határozta meg [15].

(A) A pepszinben és más aszparaginsav-proteázokban található aszparaginsav-proteáz hajtása mély aktív hasadékot mutat. (B) A két katalitikus aszpartát szimmetrikus elrendezése a pepsinek aktív helyén, az Asp-Thr-Gly duplikált szekvenciában, a pszeudo kétszeres tengelyével összefüggésben.

Az aszparagin proteázok pepszin családjának fejlődése egy ős dimer proteázból. (A) A pepszin és más aszparagin proteázok olyan monomerek, amelyek pszeudo kétszeres tengelye van, amelyet a fenti piros nyíl mutat, és amelyek összekapcsolják az enzim két felét, mindegyikük Asp-Thr-Gly motívummal, és dimer ősre utal. ]. (B) A mai retrovírusos proteáz, mint például a HIV-proteáz, kétszeres tengellyel rendelkezik, amelyet a fenti piros nyíl mutat, hasonlít a megjósolt dimer enzimhez, amint azt Toh és mtsai., 1985 javasolta először [33], és kísérletileg megerősítette: több csoport kísérletileg létezik a mai napig vírusos proteázokban [34, 35, 36, 37, 38, 39].

A renint célzó vérnyomáscsökkentők tervezésének szerkezeti alapja, a szubsztrátanalógok H kötésének ismerete (bal oldali) és zsebfoglalás (jobb oldali) alapján.

A szerkezet-vezérelt gyógyszerfelfedezés alakulása. A hagyományos gyógyszerfelfedezési eljárás vázlatos összehasonlítása nagyon nagy molekulatömegű gyógyszerszerű vegyületek könyvtáraival

500 dalton, összehasonlítva az Astex fragment-alapú struktúravezetett megközelítéssel, amelyben a 69, 70 könyvtárak].

Strukturális információk felhasználása a Mycobacterium tuberculosis célpontot megcélzó jobb vegyületek tervezéséhez. Öt fragmens átfedése egy röntgenanalízissel meghatározott fehérje célpontra, az etionamid (ETH) receptorra, egy transzkripciós szabályozóra. Ezeket aztán felhasználhatjuk egy gyógyszerszerű molekula tervezésének irányítására, akár fragmens összekapcsolásával, akár fragmens növekedésével, lásd például Vitor Mendes és Tom Blundell áttekintését, 2017 [74].

(A) A 2FGF: 2FGFR: 1heparin komplex extracelluláris doménjének alapvető ismétlődő egységének kristályszerkezete. Hosszabbított heparinnal 2D ismétlődő magasabb rendű komplexet képez a sejtfelszínen. (B) A magasabb rendű jelátviteli komplex vázlata, amelyben a heparán-szulfát (kék és fekete vonalak) összeköti az FGFR receptorokat (zöld) és az FGF (piros) [87].

(A) A RAD51 – BRCA2 komplex kristályszerkezete, amelyben a DNS homológ rekombinációja során a BRCA2-ből származó FxxA motívum a Rad51-re hajtódik, a fenilalaninnal (F) mély zsebet foglal el, mielőtt a C-terminális régió spirálként összecsukódik a felszínre. (B) Hasonló, FxxA motívummal rendelkező interfész vesz részt a RAD51 – RAD51 polimer DNS-re történő összeállításában [94].

Az RAD51 fenilalanin (F) zsebéhez kötődő fragmensek kristályszerkezetei, amelyek közvetítik a RAD51 – BRCA2 kölcsönhatást a DNS homológ rekombinációja során. Megadjuk az egyes fragmensek mikromoláris affinitásait. Marko Hyvonen által kitalált ábra [95].

Absztrakt

1. A kristályok és a kristálytan felfedezése

2. Az inzulin kristályszerkezetének megoldása

3. Politika Oxford városában

4. Világutazás az ötleteim kikristályosodásáért

5. Kristálytan a biológiai tudományokban a Sussexi Egyetemen

6. pepszin, renin, HIV-proteáz és szerkezet-alapú gyógyszerfelfedezés

7. Négy évtizedes kristályok és gyógyszerfelfedezés a nagy gyógyszeriparban

8. A kábítószer-felfedezést megalapozó szoftver

9. Kristályok használata a kémiai tér felfedezéséhez a kábítószer-felfedezéshez

10. Kristályográfia és töredékalapú gyógyszerfelfedezés

11. Kristályok és antimikobaktériumok felfedezése fertőző betegség esetén

200 000 ember évente. A bőr és a perifériás idegek krónikus fertőzését okozó leprát ugyanolyan multidrug terápiával kezelik, mint a tuberkulózist, beleértve a dapsont, a rifampicint és a klofazimint.