A kutatók génterápiával gyógyítják a 2-es típusú cukorbetegséget és az elhízást egerekben

Az UAB kutatócsoportjának, Fatima Bosch professzor vezetésével sikerült génterápiával gyógyítani az egerek elhízását és 2-es típusú cukorbetegségét.

típusú

Az FGF21 (Fibroblast Growth Factor 21) gént hordozó adeno-asszociált vírusvektor (AAV) egyszeri beadása a máj, a zsírszövet vagy a vázizom genetikai manipulációját eredményezte az FGF21 fehérje folyamatos előállításához. Ez a fehérje egy olyan hormon, amelyet több szerv természetesen választ ki, és amely sok szövetre hat a helyes energia-anyagcsere fenntartása érdekében. Az FGF21 termelés génterápiával történő kiváltásával az állat lefogyott és csökkent az inzulinrezisztencia, ami a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását okozza.

A terápiát sikeresen tesztelték az elhízás két különböző egérmodelljében, amelyet étrend vagy genetikai mutációk váltottak ki. Ezenkívül a szerzők megfigyelték, hogy egészséges egereknek adva a génterápia elősegítette az egészséges öregedést és megakadályozta az életkorral összefüggő súlygyarapodást és inzulinrezisztenciát.

Az AAV-FGF21 kezelés után az egerek lefogytak, csökkentették a zsír felhalmozódását és a gyulladásokat a zsírszövetben; a zsírtartalom (steatosis), a máj gyulladása és fibrózisa is megfordult; ez az inzulinérzékenység és az egészséges öregedés növekedéséhez vezetett, káros mellékhatások nélkül.

Az eredményeket három különböző szövet (máj, zsírszövet vagy vázizom) genetikai manipulálása után reprodukálták az FGF21 fehérje előállításához. "Ez nagy rugalmasságot biztosít a terápiában, mivel lehetővé teszi minden alkalommal a legmegfelelőbb szövet kiválasztását, és ha valamilyen szövődmény megakadályozza a szövetek bármelyikének manipulálását, akkor alkalmazható bármelyik másikra is. Amikor egy szövet FGF21 fehérjét termel és szekretálja a véráramba, eloszlik a testben "- mondja a tanulmány igazgatója, Dr. Fatima Bosch.

A szerzők kiemelik ezen eredmények fontosságát, mivel "a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás prevalenciája riasztó mértékben növekszik az egész világon" - magyarázza az UAB kutatója és Claudia Jambrina tanulmány társszerzője. Az elhízás emeli a halálozás kockázatát is, és fontos rizikófaktort jelent a szív- és érrendszeri és immunbetegségek, a magas vérnyomás, az ízületi gyulladás, a neurodegeneratív rendellenességek és a rák egyes típusai szempontjából.

"Ez az első alkalom, hogy az elhízás és az inzulinrezisztencia hosszú távú visszatérését érik el egy génterápia egyszeri alkalmazásával, olyan állatmodellben, amely hasonlít az emberek elhízására és a 2-es típusú cukorbetegségre" - mondja a tanulmány első szerzője papír és az UAB kutatója, Veronica Jimenez. "Az eredmények azt mutatják, hogy biztonságos és hatékony terápia."

Az eredmények azt is feltárják, hogy a génterápia alkalmazása hosszabb ideig hiperkalórikus étrendre adott válaszként védett a daganatképződés kockázatával szemben a májban.

A natív FGF21 fehérje rövid felezési idővel rendelkezik, ha hagyományos eljárásokkal adják be. Emiatt a gyógyszeripar kifejlesztette az FGF21 analógokat/utánzó szereket, és már végzett klinikai vizsgálatokat. Az FGF21 analógok/utánzók azonban időszakos alkalmazást igényelnek a klinikai előnyök közvetítéséhez, de immunológiai kérdéseket vethetnek fel az exogén fehérjék beadásával kapcsolatban. A Dr. Bosch csapata által alkalmazott génterápiás vektorok azonban arra késztetik az egereket, hogy sok éven keresztül ugyanazt az FGF21 hormont termeljék, amelyet a szervezet természetes úton állít elő egyetlen beadás után és káros hatások nélkül.

Dr. Bosch számára a következő lépés az lesz, hogy "ezt a terápiát nagyobb állatokban teszteljék, mielőtt áttérnek a betegekkel végzett klinikai vizsgálatokra". Az AAV által közvetített génterápiát számos betegség kezelésére engedélyezték Európában és az Egyesült Államokban, hatékonysága és biztonságossága miatt. Ehhez hasonlóan kiterjedt klinikai tapasztalat áll fenn az AAV-közvetített géntranszfer alkalmazásáról a májban és a vázizmokban. Következésképpen "az ebben a tanulmányban leírt terápia képezi az alapját az FGF21 géntranszfer jövőbeli klinikai transzlációjának a 2-es típusú cukorbetegség, az elhízás és a kapcsolódó társbetegségek kezelésére" - vonja le Dr. Bosch.

A kutatás eredményeit ma publikáljuk EMBO Molekuláris Orvostudomány.

Több információ: Veronica Jimenez és mtsai, FGF21 génterápia az elhízás és az inzulinrezisztencia kezelésére, EMBO Molekuláris Orvostudomány (2018). DOI: 10.15252/emmm.201708791