A leptin rezisztencia mechanizmusai kiderültek

Tárgyak

Elhízás esetén a leptinrezisztencia az a folyamat, amelynek során a test már nem reagál a leptinre, hogy gátolja az energiafogyasztást és növelje az energiafelhasználást. A leptinrezisztenciához hozzájáruló mechanizmusok azonban továbbra sem tisztázottak. Most kutatások jelentették, hogy az egerekben a magas zsírtartalmú étrend (HFD) növeli a metalloproteináz 2 (MMP2) koncentrációját a hipotalamuszban, és a leptin receptor (ObR) szignalizációja károsodik az ObR extracelluláris domén MMP2 általi hasítása miatt.

"A leptin-rezisztencia fogalma jól megalapozott, és az elhízott betegeket hiperleptinaemia és a leptinre adott válasz csökkenése jellemzi" - magyarázza társorvos, Dinorah Friedmann-Morvinski. "[Ez felkeltette az érdeklődésünket, mivel] az elhízás legtöbb esetben a [leptinre adott csökkent válasz] nem kapcsolódik a leptin vagy receptorainak genetikai hibáihoz."

Ebben a tanulmányban Friedmann-Morvinski, Rafi Mazor és munkatársai az elhízásban a leptinrezisztenciaért felelős mechanizmusokat vizsgálták az elhízás kiváltásával patkányokban HFD alkalmazásával és az agyi lizátumok teljes proteáz aktivitásának elemzésével. A csapat az MMP2 expressziójának és aktivációjának globális növekedését állapította meg a HFD-vel táplált patkányok agyában, összehasonlítva a kontroll étrendet tápláló patkányok agyával. "Noha a HFD által kiváltott MMP2 aktivitása nem korlátozódott a hipotalamuszra, tanulmányainkat erre a régióra összpontosítottuk, mivel ez a leptin receptor hatására befolyásolja az élelmiszer-bevitelt" - írják a szerzők.

Ezután Friedmann-Morvinski és munkatársai megvizsgálták az MMP2-vel történő inkubáció hatását az ObR aktivitására a hipotalamusz sejtekben. MMP2-vel végzett kezelés után az ObR extracelluláris domén expressziója a sejtekben> 20% -kal csökkent. A szerzők ezt követően felhasználták Mmp2-knockout egerek az MMP2 kimerülés HFD által kiváltott elhízásra gyakorolt hatásának meghatározására. A szerzők kimutatták, hogy az MMP2-gyengített egerek súlygyarapodása alacsonyabb volt HFD-vel táplálva, mint a vad típusú alomtársak.

"[Kövesd a Mmp2-kiütéses kísérletek], szükségünk volt egy módszertanra, amely megmutathatja, hogy az MMP2 kimerülése önmagában a hipotalamuszban csökkent súlygyarapodást eredményezhet, ezért fogadtuk el a lentivirális injekciós megközelítést. A csapat lentivirális vektorokat használt bármelyik leütéshez Mmp2 a hipotalamuszban, vagy az ObR mutáns hasítás-rezisztens formájának expresszióját szabályozni. A kontroll egerekhez képest azok az egerek, akiknek HFD-vel táplálták a hipotalamusz MMP2-t, kevesebb súlyt kaptak, és csökkent a leptin plazmakoncentrációja.

"Úgy gondolom, hogy találtunk egy új célt, és bemutattunk egy lehetséges új stratégiát az új kezelési megközelítések kidolgozására a leptin érzékenységének helyreállítása és az elhízott emberek remélhetőleg csökkentése érdekében" - fejezi be Friedmann-Morvinski. "A kihívás most az, hogy megtaláljuk a módját, hogy az MMP2 inhibitorokat kifejezetten a hipotalamuszba juttassuk."