Leptin-rezisztencia: Lehetséges interfész az elhízás és a tüdővel kapcsolatos rendellenességek között

Abdul Rehman Khan 1, 2, *, Fazli Awan Rabbi 1

1 Cukorbetegség és kardio-metabolikus rendellenességek laboratóriuma, Egészségügyi Biotechnológiai Osztály, Nemzeti Biotechnológiai és Géntechnikai Intézet (NIBGE), Faisalabad, Pakisztán

2 Elhízás és cukorbetegség kutató laboratórium, Kémiai Tanszék, Azad Dzsammu és Kasmír Egyetem, Muzaffarabad, Pakisztán

Hogyan lehet idézni: Rehman Khan A, Awan F R. Leptin-rezisztencia: Lehetséges interfész az elhízás és a tüdővel kapcsolatos rendellenességek között, Int J Endocrinol Metab. 2016; 14 (1): e32586. doi: 10.5812/ijem.32586.

Absztrakt

Kontextus: Normális fiziológiai körülmények között a leptin szabályozza a testtömeget, egyensúlyt teremtve az étkezés és az energiafelhasználás között. Elhízás esetén azonban a szérum leptin szintje megnő és hibássá válik az energiamérleg fenntartása érdekében.

Bizonyíték megszerzése: A megnövekedett szérum leptinszinteket az elhízás megállapított jelzőjének tekintik. Arról is beszámoltak, hogy az elhízott asztmás betegek maximális szérum leptinszinttel rendelkeznek más csoportokhoz, például a nem elhízott asztmásokhoz, valamint az elhízott és nem elhízott, asztmával nem rendelkező alanyokhoz képest. Az étvágycsökkentő hatás mellett a leptin bizonyos akut fázisú fehérje expressziókat is szabályoz, beleértve az α-1 antitripszint (A1AT) a májban.

Eredmények: Az A1AT egy proteáz inhibitor, amely ellensúlyozza a neutrofil elasztáz (NE) enzim aktivitását. Az elhízott leptin-rezisztens alanyok A1AT-csökkenése fokozott NE-aktivitást eredményez. Az NE túlzott aktivitása lebontja a tüdőszöveti fehérjéket, ami tüdőbetegségekhez vezethet, beleértve az asztmát is.

Következtetések: Korábbi vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy elhízott asztmás betegeknél a legnagyobb leptinelégtelenség/rezisztencia egyensúlyhiány kialakulásához vezethet az NE és inhibitora A1AT között. Ennek megállapításához nagyszabású prospektív vizsgálatokra van szükség az összehasonlító szérum leptin- és A1AT-szintek és NE-aktivitás értékelésére asztmás, nem elhízott és elhízott betegeknél, egyidejűleg. Ezek a tanulmányok új beavatkozási terápiák kidolgozásában segíthetnek a tüdővel kapcsolatos problémák kezelésében, beleértve az asztmát, a krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD) és a jövőben fogékony elhízott személyek egyéb tüdődefektusait.

1. Háttér

Az elhízást a zsír túlzott felhalmozódása jellemzi a zsírszövetben (1, 2). Az elhízottak terméke (Ob) leptinnek nevezett gén elsősorban az adipocitákból szabadul fel, és kulcsszerepet játszik a testtömeg szabályozásában (3). A legtöbb elhízott alanynál a leptin a magas szérumszint ellenére sem képes ellátni fiziológiai funkcióit (4, 5).

Az elhízás számos rendellenességhez kapcsolódik, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD), a rák bizonyos típusait (6), a 2-es típusú cukorbetegséget, és növeli a tüdőhibák kockázatát (7).

Ez az áttekintés két részre oszlik. Az első rész a testtömeg-szabályozást és a leptin fiziológiai funkciójának megzavarását emeli ki az elhízásban. A második rész összefoglalja az elhízás és a tüdőbetegségek lehetséges kapcsolatát.

2. Bizonyítékok megszerzése

2.1. Testtömeg-szabályozás a leptin hormon segítségével

Ez azt mutatja, hogy normális fiziológiai állapotok alatt a leptin kötődik az agyban található receptoraihoz és az NPY és az AgRP ellensúlyozásával elnyomja az étvágyat, ugyanakkor a leptin POMC mRNS expressziót is indukál. Rövidítések: AgRP, agouti-rokon peptid; mRNS, hírvivő ribonukleinsav; NPY, Y neuropeptid; Ob, leptin; Ob-Rb, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanokortin.

Ez az ábra azt mutatja, hogy elhízás esetén a leptin nem tud kötődni az agyban elhelyezkedő receptoraihoz (hipotalamusz), ami az NPY és az AgRP expresszió stimulálásának és a POMC mRNS expresszió egyidejű csökkenésének következtében adipozitási jeleket eredményez. A leptin elégtelenség súlyos elhízáshoz vezet, amely különféle rendellenességekkel jár együtt, beleértve az inzulinrezisztenciát, a T2D, a CVD-t, a magas vérnyomást és az asztmát. Rövidítések: AgRP, agouti-rokon peptid; CVD, szív- és érrendszeri betegségek; NPY, Y neuropeptid; Ob, leptin; Ob-Rb, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanokortin; T2D, 2-es típusú cukorbetegség.

2.2. Elhízás és Leptin diszfunkció

2.3. A1AT-expresszió indukálása leptinnel hepatocitákban

Ez azt mutatja, hogy a leptin kötődik a hepatocitákon található receptoraihoz, egymás után a STAT3 molekulák dimerizálódnak, transzlokálódnak a sejtmagba, és kötődnek a serpin gén promóter régiójához annak érdekében, hogy az akut fázisú fehérje expresszióját, beleértve az A1AT-t is, szabályozzák. Rövidítések: A1AT, alfa-1-antitripszin; Jak-STAT3, Janus kináz – szignál jelátalakító és transzkripció aktivátor.

3. Eredmények

Egy elegáns tanulmány arról számolt be, hogy a leptin stimulálja az A1AT expressziót mind az mRNS, mind a fehérje szintjén a máj HepG 2 és Hep 1-6 sejtvonalainak JAK2-STAT3 útján keresztül. Alternatív megoldásként az A1AT szérumszintje csökken az elhízott leptin-rezisztens alanyoknál, a neutrofil elasztáz (NE) aktivitásának párhuzamos növekedésével (13). A megnövekedett szérum NE-szint az elhízott személyek légúti összehúzódásával is összefügg (42). Ugyanezen elhízott alanyokban a C-reaktív fehérje (CRP) növekedéséről is beszámoltak (42), amelyek CRP-leptin addukt képződés révén leptinrezisztenciát váltanak ki (29). Az A1AT és az NE egyensúlyhiánya tüdőszövet károsodáshoz vezet (14, 43). A Leptin agyra és hepatocitákra gyakorolt hatásait a 4. ábra foglalja össze.

4. Következtetések

4.1. Hipotézis és kilátások a további kutatásokra

Röviden, a korábban publikált adatok felvetik annak lehetőségét, hogy a proteáz-anti-proteáz egyensúly leptinfüggő, és az A1AT leptinrezisztencia-védő képessége miatt le lehet állítani az NE-aktivitás ellensúlyozására. Következésképpen a tüdőszövetek, különösen az elasztin lebomlása NE túlzott aktivitás miatt következik be, ami tüdővel kapcsolatos problémákhoz vezethet a fogékony elhízott populációban. Ezt a hipotézist a következőképpen foglaljuk össze: A leptin rezisztencia asztmás elhízott betegeknél csökkentheti a szérum alfa 1 antitripszin szintjét. Viszont az NE fokozódik, ami tüdővel kapcsolatos szövődmények kialakulásához vezethet, beleértve az asztmát és a COPD-t is, a fehérjék lebomlása miatt a tüdőszövetekben.

A proteázproteáz-ellenes kollégák rendezetlenségének hátterében álló mechanizmusok feltárása elősegíti a személyre szabott intervenciós terápia kidolgozását olyan elhízott betegek számára, akik hajlamosak tüdő-szövődményekre. Ezt az opciót részesítik előnyben az általánosító kezelés helyett a légzési szövődményekben szenvedő betegek esetében, ideértve a nem elhízott alanyokat is.

Lábjegyzet

Hivatkozások

Farooqi S, O'Rahilly S. Az elhízás genetikája emberben. Endocr Rev. 2006; 27.(7): 710 -8 [DOI] [PubMed]

Yang W, Kelly T, He J. Az elhízás genetikai epidemiológiája. Epidemiol Rev. 2007; 29.: 49 -61 [DOI] [PubMed]

Friedman JM, Halaas JL. A leptin és a testtömeg szabályozása emlősökben. Természet. 1998; 395(6704): 763 -70 [DOI] [PubMed]

Martin SS, Qasim A, Reilly képviselő. Leptin-rezisztencia: a gyulladás és az anyagcsere lehetséges kapcsolódási pontja az elhízással kapcsolatos kardiovaszkuláris betegségekben. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(15): 1201-10 [DOI] [PubMed]

Myers MJ, Leibel RL, Seeley RJ, Schwartz MW. Elhízás és leptinrezisztencia: megkülönbözteti az okot a következménytől. Trendek Endocrinol Metab. 2010; 21(11): 643 -51 [DOI] [PubMed]

Goodpaster BH, Krishnaswami S, Harris TB, Katsiaras A, Kritchevsky SB, Simonsick EM és mtsai. Elhízás, regionális testzsíreloszlás és metabolikus szindróma idősebb férfiaknál és nőknél. Arch Intern Med. 2005; 165(7): 777 -83 [DOI] [PubMed]

Boulet LP. Asztma és elhízás. Clin Exp allergia. 2013; 43(1): 8 -21 [DOI] [PubMed]

Arteaga-Solis E, Zee T, Emala CW, Vinson C, Wess J, Karsenty G. A parasimpatikus jelátvitel leptin-szabályozásának gátlása, mint a testtömeggel társult asztma rendkívüli oka. Cell Metab. 2013; 17.(1): 35 -48 [DOI] [PubMed]

Castro-Rodriguez JA. [Az elhízás és az asztma kapcsolata]. Arch Bronconeumol. 2007; 43(3): 171-5 [PubMed]

Phipps PR, Starritt E, Caterson I, Grunstein RR. A szérum leptin és a hipoventiláció társulása az emberi elhízásban. Mellkas. 2002; 57(1): 75 -6 [PubMed]

Olson AL, Zwillich C. Az elhízás hipoventilációs szindróma. Am J Med. 2005; 118(9): 948 -56 [DOI] [PubMed]

Canoz M, Erdenen F, Uzun H, Muderrisoglu C, Aydin S. A gyulladásos citokinek kapcsolata asztmával és elhízással. Clin Invest Med. 2008; 31(6): E373 -9 [PubMed]

Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR és mtsai. A neutrofil elasztáz és az alfa1-antitripszin gátlója közötti egyensúlyhiány az elhízásban megváltoztatja az inzulinérzékenységet, a gyulladást és az energiafelhasználást. Cell Metab. 2013; 17.(4): 534 -48 [DOI] [PubMed]

Stockley RA. Neutrofilek és proteáz/antiproteáz egyensúlyhiány. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160(5 Pt 2): S49 -52 [DOI] [PubMed]

Ranes J, Stoller JK. Az alfa-1 antitripszin-hiány áttekintése. Semin Respir Crit Care Med. 2005; 26.(2): 154 -66 [DOI] [PubMed]

Gadek JE, Pacht ER. A proteáz-antiproteáz egyensúly az emberi tüdőben: következmények az emphysema patogenezisére. Tüdő. 1990; 168 Suppl: 552 -64 [PubMed]

Huang L, Li C. Leptin: multifunkcionális hormon. Cell Res. 2000; 10.(2): 81 -92 [DOI] [PubMed]

Friedman JM. Két hormon meséje. Nat Med. 2010; 16.(10): 1100 -6 [DOI] [PubMed]

Bates SH, Myers MJ. A leptin receptor szignalizáció szerepe a táplálkozásban és a neuroendokrin működésben. Trendek Endocrinol Metab. 2003; 14(10): 447-52 [PubMed]

Harvey J, Ashford ML. Leptin a központi idegrendszerben: sokkal több, mint a jóllakottság jele. Neuropharmacology. 2003; 44.(7): 845 -54 [PubMed]

Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Cowley MA. Leptin-rezisztencia és elhízás. Elhízás (ezüst tavasz). 2006; 14 5. kiegészítés: 254S-8S [DOI] [PubMed]

Patel HR, Qi Y, Hawkins EJ, Hileman SM, Elmquist JK, Imai Y és mtsai. Az Y neuropeptid-hiány gyengíti az elhízásra hajlamos egerek éhomi és magas zsírtartalmú étrendre adott válaszait. Cukorbetegség. 2006; 55(11): 3091 -8 [DOI] [PubMed]

Mark AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. A leptin akcióinak elvesztése az elhízásban: két fogalom kardiovaszkuláris vonatkozásokkal. Clin Exp Hypertens. 2004; 26.(7-8): 629-36 [PubMed]

Palmer G, Aurrand-Lions M, Contassot E, Talabot-Ayer D, Ducrest-Gay D, Vesin C és mtsai. A leptin receptor hiányának közvetett hatása a limfocita populációkra és az immunválasz db/db egerekben. J Immunol. 2006; 177(5): 2899 -907 [PubMed]

Paz-Filho G, Mastronardi C, Delibasi T, Wong ML, Licinio J. Veleszületett leptinhiány: a leptinpótló terápia diagnózisa és hatásai. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010; 54.(8): 690 -7 [PubMed]

Hu FB, Chen C, Wang B, Stampfer MJ, Xu X. A leptin koncentrációja az általános zsírossághoz, zsíreloszláshoz és vérnyomáshoz viszonyítva egy vidéki kínai lakosságban. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001; 25(1): 121 -5 [PubMed]

Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, Jardel C, Fellahi S, Hainque B és mtsai. A szisztémás alacsony fokú gyulladás mind a keringő, mind a zsírszövet TNFalpha, leptin és IL-6 szintjéhez kapcsolódik elhízott nőknél. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004; 28.(8): 993 -7 [DOI] [PubMed]

Stanley S, Wynne K, McGowan B, Bloom S. Az élelmiszer-bevitel hormonális szabályozása. Physiol Rev. 2005; 85(4): 1131 -58 [DOI] [PubMed]

Chen K, Li F, Li J, Cai H, Strom S, Bisello A és mtsai. Leptin-rezisztencia kiváltása a C-reaktív fehérje és a leptin közvetlen kölcsönhatásán keresztül. Nat Med. 2006; 12.(4): 425-32 [DOI] [PubMed]

Baumann H, Gauldie J. Az akut fázis válasz. Immunol ma. 1994; 15(2): 74-80 [DOI] [PubMed]

Moshage H. citokinek és a máj akut fázisának válasza. J Pathol. 1997; 181(3): 257 -66 [3.0.co; 2-u "> DOI] [PubMed]

Morgan K, Marsters P, Morley S, van Gent D, Hejazi A, Backx M és mtsai. Az Oncostatin M által indukált alfa1-antitripszin (AAT) gén expressziót a Hep G2 sejtekben egy 3'-fokozó közvetíti. Biochem J. 2002; 365(Pt 2): 555-60 [DOI] [PubMed]

Morgan K, Scobie G, Marsters P, Kalsheker NA. Az alfa1-antitripszin-fokozóban végzett mutáció interleukin-6-hiányos akut fázisú választ eredményez a transzkripciós faktorok közötti kooperativitás elvesztése miatt. Biochim Biophys Acta. 1997; 1362(1): 67 -76 [PubMed]

Barbey-Morel C, Pierce JA, Campbell EJ, Perlmutter DH. A lipopoliszacharid modulálja az alfa 1 proteináz inhibitor és más szerin proteináz inhibitorok expresszióját emberi monocitákban és makrofágokban. J Exp Med. 1987; 166(4): 1041 -54 [PubMed]

Sallenave JM, Tremblay GM, Gauldie J, Richards CD. Az onkostatin M, de nem az interleukin-6 vagy a leukémia gátló faktor, serkenti az alfa1-proteináz inhibitor expresszióját az A549 humán alveoláris hámsejtekben. J interferon Cytokine Res. 1997; 17.(6): 337 -46 [PubMed]

Zhou J, Lei W, Shen L, Luo HS, Shen ZX. A leptin és az emberi hepatocelluláris carcinoma elsődleges vizsgálata in vitro. Világ J Gasztroenterol. 2008; 14(18): 2900 -4 [PubMed]

Yang R, Barouch LA. Leptin jelzés és elhízás: kardiovaszkuláris következmények. Circ Res. 2007; 101(6): 545-59 [DOI] [PubMed]

Singh P, Hoffmann M, Wolk R, Shamsuzzaman AS, Somers VK. A leptin indukálja a C-reaktív fehérje expresszióját a vaszkuláris endoteliális sejtekben. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27.(9): e302 -7 [DOI] [PubMed]

Abdul Wahab A, Maarafiya MM, Soliman A, Younes NB, Chandra P. szérum leptin és adiponektin szintek elhízott és nonobese asztmás iskolás gyermekeknél az asztma kontroll vonatkozásában. J allergia (kairó). 2013; 2013: 654104 [DOI] [PubMed]

Zivanovic SS, Saranac L, Kamenov B, Bjelakovic B, Petrovic S. Leptinszint elhízott és nem elhízott, asztmás gyermekeknél. Eur Respir J. 2011; 38(55. kiegészítés): p4267

Mahmoud AE, Omar MM, Abdelghaffar Hibah NA, Issa HA. Leptin hormon elhízott és nem elhízott stabil és súlyosbított esetekben krónikus obstruktív tüdőbetegség. Egyiptom J mellkasi Dis Tuberc. 2015; 64.(3): 557-65 [DOI]

El-Eshmawy MM, El-Adawy EH, Mousa AA, Zeidan AE, El-Baiomy AA, Abdel-Samie ER és mtsai. A megnövekedett szérum neutrofil elasztáz az elhízott nőknél a prehypertonia és a légáramlás korlátozásával függ össze. BMC Womens Health. 2011; 11.: 1 [DOI] [PubMed]

Yang P, Bamlet WR, Sun Z, Ebbert JO, Aubry MC, Krowka MJ és mtsai. Alfa1-antitripszin és neutrofil elasztáz egyensúlyhiány és tüdőrák kockázata. Mellkas. 2005; 128(1): 445-52 [DOI] [PubMed]