Leptin, elhízás és leptin-rezisztencia: hol vagyunk 25 évvel később?

Andrea G. Izquierdo

1 Endokrinológiai és táplálkozási epigenomikai laboratórium, Epigenomikai egység, Instituto de Investigacion Sanitaria de Santiago (IDIS), Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS/SERGAS), 15706 Santiago de Compostela, Spanyolország; [email protected] (A.G.I.); moc.liamtoh@sariejurcnelebana (A.B.C.)

2 CIBER de Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion (CIBERobn), Instituto Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spanyolország

Ana B. Crujeiras

2 CIBER de Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion (CIBERobn), Instituto Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spanyolország

Felipe F. Casanueva

2 CIBER de Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion (CIBERobn), Instituto Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spanyolország

3 Molekuláris endokrinológiai laboratórium, Instituto de Investigacion Sanitaria de Santiago (IDIS), Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS), 15706 Santiago de Compostela, Spanyolország

4 Molecular Endocrinolgy, Universidad de Santiago de Compostela (USC), 15706 Santiago de Compostela, Spanyolország

Marcos C. Carreira

2 CIBER de Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion (CIBERobn), Instituto Salud Carlos III, 28029 Madrid, Spanyolország

Absztrakt

A leptint, egy olyan hormont, amely képes hatékonyan csökkenteni a táplálékfelvételt és a testtömeget, kezdetben az elhízás kezelésében alkalmazták. Az elhízott alanyokról azonban azóta kiderült, hogy magas a keringő leptin szintjük, és érzéketlenek a leptin exogén beadására. A leptin képtelensége elhízott egyéneknél kifejteni az anorexigén hatásait, ezért a leptin elhízás klinikai hasznosságának hiánya a leptin rezisztenciának minősül. Ezt a jelenséget még nem írták le megfelelően. A leptin-rezisztencia hátterében álló molekuláris mechanizmusok tisztázása létfontosságú az elhízás hatékony kezelésére szolgáló leptin alkalmazásához. A leptinnek át kell lépnie a vér – agy gáton (BBB), hogy elérje a hipotalamuszt és kiváltsa anorexigén funkcióit. A leptin vér-agy gáton történő transzportjában szerepet játszó mechanizmusok továbbra sem tisztázottak, megakadályozva ezzel a leptin klinikai alkalmazását az elhízás kezelésében. Az elmúlt években új stratégiákat dolgoztak ki az elhízás esetén a leptinre adott válasz helyreállítására. Ezeket a stratégiákat ebben az áttekintésben foglaltuk össze.

1. Bemutatkozás

2. Vér – agy gát és elhízás

A vér-agy gát (BBB) több, rendkívül specializált sejttípusból áll, amelyek megvédik az agyat a mérgező anyagoktól és szabályozzák a makromolekulák átjutását, valamint a tápanyagok és hormonok kétirányú transzportját a vér és az agy között. A táplálékfelvételt és az anyagcserét különböző hormonok szabályozzák, például a leptin, amelynek keringési szintjét nagyon pontosan kell szabályozni, és az elhízás gyakran megváltoztatja őket. Ezeknek a hormonoknak úgy kell elérniük az agyat, hogy egy meghatározott transzporteren keresztezik a BBB-t [12]. Mivel ezek közül a transzporterek közül sokat érintenek a telítési mechanizmusok, a keringő hormonszintek befolyásolják aktivitásukat és szabályozásukat, ezért a BBB szintjén lévő transzporterek kritikus szerepet játszanak az anyagcsere szabályozásában. Ezenkívül az elhízás a transzporterektől függetlenül kóros változásokat generálhat a BBB sejtek integritásában, amelyek súlyosbíthatják a kóros helyzetet a központi idegrendszer szintjén.

Az elhízás és a magas zsírtartalmú étrend (HFD) krónikus fogyasztása fontos változásokat eredményez a BBB szintjén, valamint az agy különböző régióiban, különösen a magas metabolikus igényű idegsejt populációk régióiban, például a hippocampusban [13]., 14]. Egyes rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a HFD-vel történő táplálás neuronveszteséget okoz az íves magban és a hipotalamuszban [13], amellett, hogy a tanycyták (a medián eminencia speciális ependymális sejtjeinek) elvesztése miatt a BBB integritásának csökkenését okozza. ) és a szállítmányozók a BBB szintjén [14].

3. Leptin, agy és vér-agy gát

Az agy háromdimenziós rekonstrukciója, jelezve a fluoreszcens leptin (leptin-CW800) felhalmozódását a sovány (Chow, standard étrend) (i) és a diéta okozta elhízás (DIO) medián eminenciájában (ME) és a choroid plexusában (CP). (ii) egerek. [34] -től látogasson el a http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ oldalra.

Az elmúlt 25 évben az elhízásban megfigyelt leptinrezisztencia elsősorban a leptin BBB-bejutási képességének elvesztésének tudható be, elsősorban annak specifikus transzportere révén, de a korábban közzétett adatok alapján a molekuláris A leptin rezisztenciában szerepet játszó mechanizmusok, valamint az a mechanizmus, amely révén az agy kihúzza a leptint a szisztémás keringésből, nem ismertek.

4. Lehetséges-e használni a leptint az elhízás kezelésére?

A kalóriakorlátozáson alapuló étrend, az életmód módosítása és/vagy az elhízás ellen ritkán alkalmazott farmakológiai kezelések révén elért súlycsökkenés a leptin érzékenység helyreállítását jelzi, amelyet a testsúly fenntartására lehetne használni.

A leptinrezisztenciáért felelős mechanizmus (ok) tól függetlenül elfogadható a leptin fogyáshoz való alkalmazása, ha a leptin receptor és az alapul szolgáló intracelluláris jelátviteli út specifikusan aktiválódik az agy megfelelő részeiben. Különböző módszertani megközelítéseket alkalmaztak (2. ábra).

Különböző elhízás elleni terápiák sematikus ábrázolása a leptin (OBR = leptin receptor) alkalmazásán alapulva.

Az endogén leptin egy olyan molekula, amely in vivo nem túl stabil, és rövid a felezési ideje, ami azt jelenti, hogy kevésbé hasznos leptin-rezisztencia esetén. Ezért a leptinhez hasonló, stabilabb szintetikus molekulák alkalmazása elősegítheti az OBR aktiválódását. A leptinnel kapcsolatos analógok, mint például a 22–56, 57–92, 93–105 és 116–130, képesek utánozni az OBR kölcsönhatását és aktiválódását annak érdekében, hogy javítsák elhízás elleni hatásukat, bár viszonylag korlátozott sikerrel [43]., 44]. Az OB3 egy szintetikus leptin agonista, amely a 116 ≥122 C-terminális aminosavmaradékokat tartalmazza. Ez a peptid az OBRb független mechanizmusán keresztül keresztezi a BBB-t, magasabb koncentrációt ér el a központi idegrendszerben, mint a leptin, és csökkenti az élelmiszer-bevitelt és a testsúlyt OBRb-hiányos db/db egerek elhízási modelljében [45]. Ezenkívül szabályozza az energiaegyensúlyt, a glikémiát és az inzulinérzékenységet a kövér CB57/BL6 egerekben [46].

Számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízott alanyok hagyományos leptinpótló terápiáinak nagyon szerény hatása van. Erre a pontra számos tanulmány javaslatot tett az energiaszabályozásban részt vevő különféle hormonok kombinatorikus terápiájára, hogy különféle hatásmechanizmusokra hatjanak és elkerüljék a kompenzációs mechanizmusokat. Leptin-rezisztens patkányokban az amilin, egy 37 aminosav hosszú anorexigén hormon és a leptin kombinációja a táplálékbevitel nagyobb gátlását és a testsúlycsökkenést eredményezi, összehasonlítva a leptin monoterápiájával, valamint javítja az anyagcserét. hosszú távon [47,48,49,50,51,52,53,54]. Emberben a pramlintid-acetát (az amilin szintetikus analógja) és a metreleptin (a leptin metionil formája) kombinációját alkalmazták, amely nagyobb súlycsökkenést okozott, mint ezekkel a vegyületekkel külön-külön megfigyeltek [55,56]. Ezt a terápiás stratégiát azonban felfüggesztették az anti-metreleptin antitestek kialakulása miatt.

A kolecisztokinin (CCK) és a glükagonszerű peptid (GLP-1) és analógjaik más molekulák, amelyek a leptinnel kombinált terápiákban alkalmazhatók. A CCK, az amylin és a leptin szubkután beadása a táplálékbevitel, a testtömeg és az adipozitás jelentős csökkenését okozta a DIO egerekben [57]. A leptin és az exendin-4, a GLP-1 receptor természetes liganduma, a fogyás alatt álló DIO egerekben a leptin érzékenység helyreállításához vezetett [35]. A fibroblaszt 21-es növekedési faktort (FGF21) leptin-együttes kezelésként szintén alkalmazták a leptin-rezisztencia ellensúlyozására [35]. Figyelemre méltó, hogy ezeknek a tanulmányoknak a némelyikében a testsúlycsökkenés elégtelennek bizonyult ahhoz, hogy visszanyerje a leptin iránti érzékenységet, ami azt jelzi, hogy két vagy több hormonnal kombinált stratégiákat kell alkalmazni a fogyás jelentős és tartós hatásának kifejtésére [35, 58]. Leptin-fokozó hatásokat figyeltek meg a cluterinnel, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) receptorhoz kapcsolódó fehérje-2 (LRP2) ligandummal való együttes alkalmazásakor is [59]. Egyéb állatkísérletekről számoltak be, ahol az inzulinnal végzett leptin-kezelés elősegítette a fehér zsírszövet barnulását [60], és az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) 2C receptorokat aktiváló gyógyszerek, például a meta-klór-fenil-piperazin a fogyás additív hatása [61].

5. Egyéb lehetséges terápiák

Az elhízásban a leptin-rezisztencia kialakulása az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz növekedésével is társul állatmodellekben [86]. A kémiai chaperonok olyan vegyületek csoportja, amelyeket olyan szerekként jellemeztek, amelyek növelik az ER funkcionalitását és csökkentik az ER stressz csökkentésével a rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódását és aggregációját az ER-ben [87]. A négy-fenilbutirát (PBA) és a tauroursodeoxycholsav (TUDCA) az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) által jóváhagyott molekulák [88,89], amelyeket az ER stressz hipotalamusz szintjén történő csökkentésére használtak, ezáltal helyreállítva a leptin érzékenységet DIO egerekben az étkezés és a testsúly csökkentése [86]. Más vegyületek, például a szerotonin újrafelvétel gátlója, a fluvoxamin és a gyulladáscsökkentő képességű molekula, a flurbiprofen képesek csökkenteni az ER stresszt és a leptin rezisztenciát, valamint egerekben fogyást okoznak [90,91].

Mivel különféle neuropeptidek intranazális beadási úton juttathatók be a központi idegrendszerbe, az intranazális leptin az elhízás hatékony kezelési módjának bizonyulhat. A leptint kapó elhízott patkányok intranazálisan megőrzik a leptin orexigén hatását hasonló módon, mint a nem elhízott patkányokban [92]. Ez aktiválja a STAT3 foszforilezését az agy meghatározott részeiben és csökkenti a máj lipidjeit a máj trigliceridek szekréciójának növelésével és a lipogenezis csökkentésével, az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) lehetséges terápiás alkalmazásával [93]. Azonban az intranazális leptin alkalmazása elhízott betegek kezelésében néhány olyan kihívást jelent, amelyeket még nem sikerült leküzdeni, például a peptid hormonok nagy dózisa, az orrnyálkahártya változó felszívódása és a rekombináns leptin magas ára.

Az elhízott egyéneknél a leptinrezisztencia kialakulásának mechanizmusától (mechanizmusaitól) függetlenül fontos megjegyezni a keringő leptin nagy koncentrációinak jelenlétét. Ez lehet a leptinrezisztencia eredete is. A leptin magas szintje felelős lehet a leptin rezisztencia hátterében álló molekuláris mechanizmusok aktiválásáért, ezért lehetséges stratégia lehet a keringő leptin szint fiziológiai szintre csökkentése. A csoportunk által korábban megszerzett és szabadalmaztatott adatok azt mutatták, hogy a DIO patkányok poliklonális anti-leptin antitest szérummal történő kezelése csökkentette a keringő leptin szintet, csökkentette az élelmiszer-bevitelt és

5% -os testsúlycsökkenés.

6. Következtetések

Szerző közreműködései

Valamennyi szerző részt vett a cikk megírásában.

Finanszírozás

Ezt a munkát a Centro de Investigacion Biomedicaen Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn) és az Instituto de Salud Carlos III (PI17/01287) támogatásai támogatták, az Európai Regionális Fejlesztési Alap (FEDER) társfinanszírozásával. Andrea G. Izquierdo és Marcos C Carreira finanszírozását a CIBERobn, Ana B. Crujeirast pedig az Instituto de Salud Carlos III „Miguel Servet” (CP17/00088) kutatási szerződés finanszírozza, az Európai Regionális Fejlesztési Alap (FEDER) társfinanszírozásával.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.