A Levodopa-Carbidopa intesztinális gél kezelés biztonságossága előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik napi 2000 mg-os Levodopa-adagot kapnak

1 AbbVie Inc., Észak-Chicago, Illinois, USA

2 Neurológiai Tanszék, Innsbruck Orvostudományi Egyetem, Innsbruck, Ausztria

3 Neurológiai Tanszék, Vermonti Egyetem Orvostudományi Főiskola, Burlington, Vermont, USA

4 Idegtudományi Tanszék, Padovai Egyetem, Padova, Olaszország

Absztrakt

Háttér. A levodopa-karbidopa bélzselé (LCIG) folyamatos levodopa adagolást és klinikai előnyöket biztosít az előrehaladott Parkinson-kórban (PD) szenvedő betegek számára. Ez a jelentés a nagy dózisú LCIG hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát értékeli PD betegeknél. Mód. Az adatokat több prospektív, III. Fázisú klinikai vizsgálatból és egy megfigyelési nyilvántartásból gyűjtötték. A III. Szakasz programja (N = 412) négy multicentrikus vizsgálatot tartalmazott: egy 12 hetes, randomizált, kettős-vak vizsgálatot és három nyílt, ≥12 hónapig tartó vizsgálatot. GLORIA (N = 375) egy 24 hónapos, több országra kiterjedő megfigyelési nyilvántartás volt. Az LCIG biztonságosságát (káros mellékhatásai (AE)/nemkívánatos gyógyszerreakciói (ADR)) és hatásosságát (módosított egységesített Parkinson-kórértékelési skála (UPDRS) IV. Részének 32. és 39. pontja „On” idő diszkinéziával és „Off” idővel) értékelték. ≥ 2000 mg/nap kezelésben részesülő betegeknél vs.

1. Bemutatkozás

A levodopával kezelt Parkinson-kórban (PD) szenvedő betegeknél hosszú távú terápiás szövődmények alakulhatnak ki, beleértve az „On”/„Off” idő motoros ingadozásait és az életminőséget megzavaró diszkinesiák gyengülését [1]. A motoros szövődmények longitudinális kezelését általában a dózis emelésével és a levodopa fragmentációjával, valamint kiegészítő terápiákkal, például monoamin-oxidáz B (MAO-B) vagy katekol-O-metil transzferáz (COMT) inhibitorokkal vagy dopamin agonistákkal közelítik meg [2, 3]. Ezek a hosszú távú szövődmények részben a betegség természetes előrehaladásának tulajdoníthatók; a levodopa rövid felezési ideje; és az instabil, nem folyamatos adagolási rend, amely a dopamin receptorok pulzáló stimulációját eredményezi [4–6]. Ennek megfelelően érdekesek voltak a következetesebb dopamin-helyettesítést biztosító farmakológiai bejuttatási rendszerek.

A levodopa (pl. Bél) folyamatosabb beadását biztosító bejuttatási utak fokozott stabilitást mutatnak a gyógyszer plazmaszintjeiben, összehasonlítva az orálisan beadott levodopával, és jobb tüneti kontrollt biztosítanak előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél [7]. A levodopa-karbidopa bélzselét (LCIG, más néven karbidopa-levodopa enterális szuszpenziót az Egyesült Államokban) azért fejlesztették ki, hogy a levodopa-kezelést percutan endoszkópos gastrojejunostomia (PEG-J) útján folyamatosan adagolja, ami javítja a motoros funkciókat és kevesebb a gyógyszer ingadozása előrehaladott PD-ben szenvedő betegek. Az ezt a megközelítést alkalmazó későbbi klinikai vizsgálatok eredményei a klinikai eredmények javulását mutatták, ideértve a „Ki” és a „Bekapcsolva” idő jelentős javulását a zavaró diszkinézia (TSD) nélkül, az életminőséget és a mindennapi élet tevékenységeinek javulását [8–12 ]. Jóllehet szilárd bizonyíték áll rendelkezésre az LCIG klinikai előnyeinek előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél, nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek értékelnék a nagy dózisok (≥2000 mg) biztonságosságát és hatékonyságát, és a nagy dózisú LCIG alkalmazására vonatkozó információk korlátozottak. Ezenkívül az Egyesült Államokban a levodopa maximális ajánlott adagja 2000 mg.

Ebben a jelentésben a biztonság és a hatékonyság megállapításait ismertetjük olyan vizsgálatok kombinációjával, amelyek értékelték az LCIG-ben részesülő betegek hosszú távú nyomon követését. Ezek az adatok magukban foglalják a négy multicentrikus vizsgálatból összegyűjtött elemzési készleteket és egy globális hosszú távú, multinacionális, megfigyelési nyilvántartási vizsgálatot az LCIG hatékonyságáról és biztonságosságáról a rutinellátásban előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél (GLORIA). Ezek a tanulmányok adják a legnagyobb adatállományt az LCIG hosszú távú nyomon követésével az előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél. Az adatsort rétegezték, hogy betekintést nyújtson a nagy dózisú levodopát igénylő betegpopulációkba [8–12].

2. Módszerek

2.1. Résztvevők

2.1.1. III. Fázisú program

A betegek akkor voltak jogosultak felvételre, ha idiopátiás PD diagnózisuk volt súlyos motoros ingadozásokkal (napi ≥3 óra „kikapcsolási idő”), amelyeket nem optimalizáltak az optimális PD terápia, levodopára reagáltak, és ≥30 évesek voltak. A betegek kizárási kritériumai között szerepelt minden olyan klinikailag jelentős orvosi, laboratóriumi, pszichiátriai vagy műtéti kérdés, amelyet a kutató úgy határozott, hogy valószínűleg zavarja a vizsgálatban való részvételt.

2.1.2. GLORIA nyilvántartás

A betegek akkor voltak jogosultak felvételre a GLORIA nyilvántartásba, ha súlyos motoros ingadozásokat mutattak, amelyeket az optimális PD-terápia nem szabályozott megfelelően, levodopára reagáltak, 12 hónapos korábbi LCIG-kezelésben részesültek, és az Európai Bizottság szerint további alkalmassági kritériumoknak is megfeleltek az LCIG-kezelésre vonatkozóan. Adott esetben a termékjellemzők és a nemzeti visszatérítési kritériumok. A betegeknek az ideiglenes nasojejunal (NJ) csövön keresztül beadott LCIG-re vonatkozó pozitív klinikai választ is igazolniuk kellett, mielőtt állandó PEG-J csövet kaptak volna. A betegeket Ausztrália, Ausztria, Belgium, Bulgária, Csehország, Dánia, Franciaország, Németország, Görögország, Írország, Olaszország, Hollandia, Norvégia, Románia, Szlovénia, Spanyolország, Svájc és az Egyesült Királyság mozgásszervi központjából vették fel [13]., 14].

2.2. Tanulmányterv és kezelés

2.2.1. III. Fázisú program

Az adatokat olyan előrehaladott PD-ben szenvedő betegekről gyűjtötték, akik részt vettek egy 12 hetes, randomizált, kettős-vak, aktívan kontrollált párhuzamos csoportos vizsgálatban [9] (NCT00660387/NCT0357994), vagy az azt követő 52 hetes nyílt kiterjesztésű vizsgálatban [ 12] (NCT00360568) vagy egy külön 54 hetes nyílt vizsgálat [10] (NCT00335153). Ezután a betegek beiratkozhattak egy folyamatban lévő nyílt, folyamatos hozzáférésű multinacionális kiterjesztési vizsgálatba [11] (NCT00660673), ahol addig folytathatták a kezelést, amíg a termék helyben elérhető volt. A beiratkozási időszak 2009 novemberétől 2012 októberéig tartott. Az egyes vizsgálatok további dokumentált módszerei megtalálhatók a megfelelő publikációkban [9–12].

Az LCIG-t egy hordozható szivattyún keresztül, napi 16 órán át folyamatosan adtuk be közvetlenül a jejunumba helyezett PEG-J csöveken keresztül. A 12 hetes, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban a betegektől gyűjtött adatokhoz [9] a kezdeti dózist a betegek előző napi orális levodopa-dózisa alapján határozták meg. Az adagot 4 hétig titráltuk, majd 8 hétig stabilan tartottuk. Amikor a betegek beléptek a kiterjesztéses vizsgálatba [12], a kutató meghatározta, hogy módosítsa-e az adagot és/vagy a kúpot, vagy adjon-e kiegészítő PD gyógyszereket. A nyílt vizsgálat [10] esetében az adagot az előző napi orális levodopa adag alapján számolták. Ezenkívül az összes többi PD gyógyszert kúposra szedtük a titrálás előtt; a 4. hét után a nyomozó megítélte, hogy a szájon át alkalmazott gyógyszereket újra hozzá kell-e adni. A hozzáférés folytatásának vizsgálatában [11] a betegek kezdeti LCIG-dózisa megegyezett az előző nyílt LCIG-vizsgálat végén kapott dózisokkal. A dózis a klinikai indikációk szerint a vizsgálatot végezte. A betegeknek további LCIG-dózisokat adhattak be önállóan, hogy megfeleljenek a tünetek enyhítésének azonnali szükségességének (pl. Motoros funkcióromlás). A betegek orális levodopát/karbidopát is beadhattak kiegészítő lefekvés vagy éjszakai adagok beadására [11].

2.2.2. GLORIA nyilvántartás

A GLORIA egy 24 hónapos, multinacionális, nemintervenciós, megfigyelési nyilvántartás volt az előrehaladott PD-ben szenvedő, LCIG-vel kezelt betegeknél a rutinellátásban. A GLORIA nyilvántartási módszerek részleteit másutt publikálták [15].

Az LCIG-kezelést egy ideiglenes NJ-csövön keresztül kezdték meg a gyógyszer hatékonyságának ellenőrzése és az adag optimalizálása előtt, mielőtt PEG-J-n keresztül adták be (a helyi címke és a visszatérítési kritériumok szerint). Az egyidejű gyógyszeres kezelés megengedett a kezelőorvos döntése alapján.

Valamennyi tanulmány a Nemzetközi Harmonizációs Tanács, a Helsinki Nyilatkozat, valamint az összes vonatkozó szövetségi és helyi szabályozás és intézményi felülvizsgálati bizottság által meghatározott helyes klinikai gyakorlat irányelveinek megfelelően készült [9–12, 15].

2.3. Biztonsági értékelések

2.3.1. III. Fázisú program

A III. Fázisú program AE-jeit összesítettük azokról a betegekről, akik nyílt LCIG-kezelést kaptak (N = 412) 2016 októberéig. Az AE-k kódolása a Orvosi szótár a szabályozási tevékenységekhez (MedDRA), és a MedDRA által előnyben részesített kifejezéssel tagoltuk őket. A program során minden esemény kódolható volt egynél több, az eseményt leíró preferált kifejezésre. A bemutatott AE-k mind kezelésre utalóak, és az ok-okozati összefüggéstől függetlenül szerepelnek benne. Az eljáráshoz és az eszközhöz kapcsolódó AE-ket egy AbbVie-MedDRA előnyben részesített keresési stratégia határozta meg a MedDRA által preferált kifejezések orvosi áttekintése alapján, hogy azonosítsa azokat, amelyek potenciálisan összefüggenek az eljárással vagy a készülék hosszú távú használatával; ezeket az AE-ket nem vették bele az elemzésbe, mivel nem relevánsak az LCIG-dózis értékelése szempontjából.

2.3.2. GLORIA nyilvántartás

Az AE-ként definiált mellékhatásokat (ADR), amelyekről a kutató úgy ítélte meg, hogy legalább ésszerű lehetősége van ok-okozati kapcsolatra az LCIG kezeléssel vagy az eszköz szállító rendszerével, a nyilvántartás teljes időtartamára rögzítették, és további 28 az egyes betegek utoljára jelentett vizsgálati dátumát követően. A mellékhatásokat a MedDRA segítségével kódolták, és az LCIG-kezelés és a súlyosság potenciális viszonya szerint osztályozták. A súlyos mellékhatásokat és panaszokat nyomon követték és rögzítették.

2.4. Hatékonyságértékelések

2.4.1. III. Fázisú program

A hatékonysági eredményeket a betegek által rögzített PD tüneti naplóból származtatták, és ezek tartalmazzák az átlagos változást a kiindulási értéktől az utolsó vizsgálati látogatásig „Ki”, „Be” idő TSD nélkül és „Be” idő TSD esetén. A hatékonysági adatkészlet az 54 hetes nyílt III. Fázisú vizsgálatba beiratkozott betegeket tartalmazta (NCT00360568), amelyek a regisztrációs vizsgálatokban a betegek többségét képezték.

2.4.2. GLORIA nyilvántartás

A hatékonysági eredmények között szerepelt az átlagos változás a kiindulási értéktől az utolsó vizsgálati látogatásig az Unified Parkinson-kórértékelési skála (UPDRS) IV. Részének 39. részében („kikapcsolási idő”) és 32. pontjában (diszkinéziával járó idő). A 39. és 32. tételt a Mozgásszervi Társaság (MDS) -UPDRS megfelelő 4.3 és 4.1 részének minősítési utasításai alapján módosítottuk, hogy lehetővé tegyük a „kikapcsolt” és a „be” idő tényleges óráinak kiszámítását diszkinéziákkal. Az MDS-UPDRS értékeléseket „On” állapotban végezték.

2.5. Statisztikai analízis

2.5.1. Adagolási csoportok

A III. Fázisú programban összesen 72 (17%) betegnek volt szükség ≥ 2000 mg/nap levodopára, és 340 (83%) betegnél 10% -kal nagyobb gyakoriságra volt szükség a ≥ 2000 mg levodopa adagolási csoportban: esés, székrekedés, a Parkinson-kór reemergenciája. betegség tünetei, megnövekedett vér homociszteinszint, csökkent súly, szorongás, hányás és arthralgia. A GLORIA nyilvántartásban a ≥2000 mg levodopa adagolási csoportban a betegek> 3% -ánál észlelt mellékhatások közé tartoztak a súlycsökkenés, a polineuropátia és a hallucináció.

3.3. Hatékonyság

A GLORIA nyilvántartásban azoknál a betegeknél, akiknek napi 2000 mg-ra volt szükségük, a kiindulási idő 4,9 óra volt a kiindulási idő csökkenése, szemben a Nemzetközi Parkinson-kór és Mozgászavarok Társaságának 2017. júniusában tartott nemzetközi kongresszusának 3,8 órájával. Az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) 2018. áprilisában megrendezésre kerülő 70. éves találkozóján encikorként mutatták be (az AAN honlapján közzétett összefoglaló). Mindezek a korábbi előadások csak absztrakt vagy poszter formában voltak, és nem tartalmazták a kéziratban szereplő összes részletet.

Összeférhetetlenség

A szerzők a következő lehetséges összeférhetetlenségeket deklarálják a cikk kutatásával, szerzőségével és/vagy publikációjával kapcsolatban: W. Poewe tanulmánykutató volt, és kompenzációt kapott AbbVie-től, Astra Zeneca-tól, a Teva-tól, a Novartis-tól, a BIAL-tól, a Biogen-től, Britannia, NeuroDerm, UCB, Orion Pharma, Takeda, Roche, Zambon és Merz Pharmaceuticals (a Parkinson-kór klinikai gyógyszerfejlesztési programjaival kapcsolatos tanácsadási és előadási díjakért) a benyújtott munkán kívül. Jogdíjakat kapott a Thieme-től, a Wiley-Blackwelltől és az Oxford University Press-től is. JT Boyd tanácsadóként és/vagy tudományos tanácsadóként dolgozott az AbbVie, Inc., az Auspex, a Lundbeck, a Chrono Therapeutics és az orvosi oktatási források területén, és kutatási támogatást kapott a Michael J. Fox Alapítványtól, NIH/NINDS, Auspex, Biotie, CHDI Alapítvány, A NeuroDerm, a Roche, a Vaccinex és az AbbVie, Inc. C. Zadikoff, L. Bergmann, H. Ijacu, P. Kukreja és WZ Robieson az AbbVie alkalmazottai, és rendelkeznek AbbVie részvényekkel és/vagy részvényopciókkal. J. Benesh korábban az AbbVie alkalmazottja volt, és AbbVie részvényekkel és/vagy részvényopciókkal rendelkezik. A. Antonini tanácsadási és előadói tevékenységért kártérítést kapott Acadia, Sunovion, UCB, Boston Scientific, Angelini, Medtronic GE, Boehringer Ingelheim, AbbVie és Zambon részéről.

A szerzők közreműködése

W Poewe, JT Boyd, L Bergmann, H Ijacu, WZ Robieson és J Benesh részt vettek ezen elemzés koncepciójában/kialakításában. C Zadikoff és JT Boyd részt vett az adatgyűjtésben. L Bergmann és WZ Robieson részt vett a statisztikai elemzésben. Az elemzés során valamennyi szerző részt vett az adatok értelmezésében. Minden szerző kritikai áttekintést és végleges jóváhagyást adott a közzétételre benyújtott kéziratról.

Köszönetnyilvánítás

AbbVie és a szerzők köszönetet mondanak a vizsgálatban részt vevő betegeknek és a vizsgálat összes nyomozójának a hozzájárulásukért. Az AbbVie, Inc. által finanszírozott orvosi írásbeli támogatást Kelly Cameron, PhD, CMPP ™ és Stephanie Tedford, PhD, JB Ashtin nyújtotta, akik a szerző által jóváhagyott vázlat alapján készítették el az első tervezetet, és segítettek a szerzői változatok végrehajtásában. a szerkesztési folyamat során. AbbVie részt vett a tanulmány tervezésében, kutatásában, elemzésében, adatgyűjtésben, adatok értelmezésében, valamint a kézirat áttekintésében és jóváhagyásában a benyújtás előtt.