Lymphedema és elhízás: Van-e összefüggés?

Összegzés

A lymphedema egy krónikus rendellenesség, amely a fejlett országokban a nyirokcsomók disszekcióját követően fordul elő leggyakrabban a rák kezelésére. Bár a lymphedema kórélettana ismeretlen, a betegséget szövettanilag fibrózis és rendellenes zsírlerakódás jellemzi. A klinikai vizsgálatok bizonyítékokat szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az elhízás és a posztoperatív súlygyarapodás jelentős kockázati tényező a lymphedema kialakulásában. Valójában a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a rendkívüli elhízás jelentősen károsodott nyirokfunkciót és primer lymphedemát eredményezhet. Ennek a speciális témának a célja az elhízást és a nyiroködémát összekapcsoló bizonyítékok áttekintése. Ezenkívül a szerzők áttekintik azokat a legújabb tanulmányokat, amelyek elemezték azokat a sejtmechanizmusokat, amelyek felelősek lehetnek e kapcsolatért, azzal a céllal, hogy kiemeljék azokat a kutatási területeket, amelyek jelentős transzlációs potenciállal bírnak.

A lymphedema egy krónikus, gyógyíthatatlan állapot, amelyet a nyirokrendszer rendellenes fejlődése (primer lymphedema) vagy a nyirokérrendszer sérülése (másodlagos lymphedema) okoz. Becslések szerint közel 5 millió amerikai szenved a végtagok vagy a nemi szervek lymphedemájában. 1 Ezekben az esetekben a krónikus intersticiális folyadékfelhalmozódás fibrózishoz, tartós gyulladáshoz és zsírlerakódáshoz vezet, amely gyakran az érintett terület masszív hipertrófiáját eredményezi. A késői stádiumú lymphedema zsírlerakódása csökkenti a mechanikai kezelésekre adott válaszlehetőséget, mint például a kézi nyirokmasszázs vagy a kompressziós ruházat, és súlyos fertőzésekkel, funkcionális fogyatékossággal, bőrelváltozásokkal, pszichoszociális morbiditással és rosszindulatú átalakulással jár (1. ábra). 2

A végstádiumú lymphedema a szubkután zsírlerakódással és a „regionális” elhízással jár. (Balra) Kétoldali mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat súlyos bal láb lymphedema esetén, az ágyék nyirokcsomó disszekciója után 15 évvel ezelőtt melanoma miatt. Megjegyezzük, hogy az érintett láb szubkután részében jelentős a zsírlerakódás (kék zárójel) a normál végtaghoz képest. (Jobb) A bal láb II. Fokú lymphedemájában szenvedő fiatal beteg fényképe 2 évvel a méhnyakrák kezelése után. Vegye figyelembe a zsírlerakódást az egész bal lábon.

A nyiroködéma és kezelése jelentős érdeklődést mutat a plasztikai sebészek számára. Ennek oka, hogy az Egyesült Államokban a lymphedemában szenvedő betegek többsége mellrákos túlélő, akik közül sokan valamikor átesett a mell rekonstrukciója. Ezen túlmenően a plasztikai sebészek által végzett zsírleszívást széles körben alkalmazták a nyiroködémás végtagok eltömődésének eszközeként, mivel a betegség végstádiumát a zsírszövet rendellenes lerakódása jellemzi. 3 A közelmúltban a lymphedema mikro-műtéti rekonstrukciója iránti érdeklődés, akár lymphovenous bypass eljárásokkal, akár mikrovaszkuláris nyirokcsomó-transzplantációval, kedvezőbbé vált, és intenzív tanulmányozás tárgyát képezte. Ezt az érdeklődést tükrözi az elmúlt 5 évben a Plasztikai és Rekonstruktív Sebészet című témakörben megjelent közel 40 cikk. Ezt az érdeklődést szem előtt tartva, ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a lymphedema és annak fő kockázati tényezője, az elhízás közötti kapcsolat megértésének legújabb fejleményeit.

KLINIKAI BIZONYÍTVÁNY A LIMFÉDÉMA ÉS AZ ELHÍZSÁG KÖZÖTT

Az elhízás a kockázati tényező a másodlagos limfödéma kialakulásában

A rendkívüli elhízás a műtéttől függetlenül limfödémát okozhat

Elhízás okozta alsó végtagi lymphedema. Úgy tűnik, hogy a testtömeg-index küszöbértéke 53 és 59 között van, amikor nyirokrendszeri diszfunkció lép fel. (Fent, balra) Egy nő, amelynek testtömeg-indexe 53,3. (Fent, jobbra) Egy nő, amelynek testtömeg-indexe 78,3. (Alul, balra) A fent látható páciens limfoszcintigramma, amelynek testtömeg-indexe 53,3. Az injekció beadása után 20 perccel vegye figyelembe a technécium normális átjutását az inguinalis csomópontokba. A nyilak inguinalis csomópontokat jeleznek, a fekete nyílhegyek kanyargós nyirokcsatornákat és a bőr visszafolyását mutatják, fehér nyílhegyek jelzik a lábakat, ahová a radioaktívan jelölt injekciót beadták. (Alul, jobbra). A szuperobás páciens limfoszcintigramma, fent látható, jobbra (testtömegindex 78,3). Vegye figyelembe a nyomjelző késleltetett átjutását az inguinalis csomópontokba 3 órával az injekció beadása után, a kanyargós kollaterális nyirokcsatornák és a limfödémának megfelelő dermális visszafolyás miatt.

A superobezitás és a lymphedema közötti kapcsolat klinikailag szignifikáns, mivel mindkét állapot elterjedt. Jelenleg az Egyesült Államok lakosságának egyharmada elhízott (testtömeg-index> 30), 6 százaléka szuperobes (testtömeg-index> 40), és az elhízott népesség aránya 10 évente 2,1 és 4,7 százalék között növekszik . 14 A limfödéma megközelítőleg minden 1000 amerikait és világszerte 200 millió embert érint. 1,15 Következésképpen az elhízás és a nyiroködéma kapcsolata jelentős hatással van a közegészségügyre és az egészségügyi kiadásokra, és jelentősen megnövelheti az elsődleges nyiroködéma arányát.

AZ ELHÍZSÁGOT ÉS A LIMFÉDÉMÁT KÖTÖZŐ Celluláris mechanizmusok

Bár egyértelmű, hogy az elhízás és a lymphedema összefügg a műtéten átesett betegeknél, az ezt a hatást szabályozó sejtmechanizmusok nagyrészt ismeretlenek. Például jelenleg nem tudjuk, hogy az elhízás növeli-e a nyiroködéma kockázatát a megnövekedett végtagból származó nyiroktermelés következtében, amely felülmúlja a nyirokrendszer kapacitását, a nyirokmirigyek zsírszövetek általi külső összenyomódásának következményeként, vagy akár a nyirok endotheliumának a testtömeg vagy az étrend megváltozása által okozott közvetlen sérülés eredményeként. Ez a hiányosság a tudásunkban azért fontos, mert kizárja az új megelőző vagy kezelési lehetőségek kidolgozását. Ezért fontosak azok a mechanisztikus vizsgálatok, amelyek célja az elhízás és a lymphedema összefüggésének megértése.

Az elhízás és a nyiroködéma kölcsönös kapcsolatban állnak egymással

A legújabb tanulmányok szerint az elhízás és a lymphedema kölcsönhatása kölcsönös. Vagyis nemcsak az a világos, hogy az elhízás károsodott nyirokfunkcióhoz vezethet, hanem az is nyilvánvaló, hogy a nyirokfunkció károsodása zsírlerakódáshoz és elhízáshoz vezethet. Például a lymphedema klinikai mintáin és állatmodelljein végzett szövettani vizsgálatok kimutatták, hogy a lymphedemás szövetekben a zsírlerakódás sok szempontból azonos az elhízott betegek zsírraktáraival. 16 Az elhízáshoz hasonlóan a lymphedema-hoz kapcsolódó zsírlerakódás mind a helyi adipociták szaporodása, mind hipertrófiája következtében alakul ki, és az így létrejövő zsírraktárakat krónikusan gyulladják és beszivárogják a makrofágok és a limfociták. 16 Ezenkívül a lymphedema szövetek bizonyítják, hogy a makrofágok adipocita-halált és fagocitózist okoznak, ami az úgynevezett „koronaszerű struktúrák” megjelenését eredményezi. Ez azért fontos, mert a gyulladásos citokinek ezen struktúrák általi termelése mind elhízott betegeknél mind a megnövekedett kockázattal, mind a különféle rosszindulatú daganatok agresszívebb viselkedésével jár. 17.

A lymphedema egérmodelljét használva Aschen és mtsai. kimutatták, hogy a károsodott nyirokfolyás gyulladást és az adipocita differenciálódási gének, például a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor (PPAR-γ) és a CCAAT/fokozót megkötő alfa fehérje (CEPB-α), valamint az adipokinek fokozott expresszióját eredményezi. (a zsírszövetek által termelt hormonok). 18 Ez a megállapítás azért fontos, mert azt sugallja, hogy az intersticiális folyadék felhalmozódása az adipocita differenciálódás és proliferáció aktiválódásához vezethet, ezáltal mechanizmust biztosítva a helyi zsírréteg lerakódására, amelyet limfödémás betegeknél észlelnek. Ezeknek a géneknek az aktiválása még a nyirokfunkció enyhe zavarai esetén is bekövetkezik, például hónalji nyirokcsomó-disszekció után, és krónikusan fennmarad még a műtét után 6 héttel is, amikor a duzzanat minden látható bizonyítéka megszűnt. Így a nyirokcsomó-disszekción átesett betegeknél vagy a kóros nyirokfejlődésű betegek nyirokfunkciójának károsodása érzékenyítheti és elősegítheti a zsírbontást a szubkután térben, fokozva a zsírdifferenciálódási gének aktiválódását.

A nyirok diszfunkcióját és az elhízást összekapcsoló további bizonyítékokat transzgénikus egerekből nyerhetjük, nyirokrendszerükben számos mutációval. Például az Fms-rokon tirozin-kináz 4 (FLT4 vagy más néven vaszkuláris endoteliális növekedési faktor 3 receptor) gén spontán inaktiváló heterozigóta mutációival rendelkező egerek, amelyek a primer (Millroy) lymphedema modelljei, rendellenes szubkután zsírlerakódást mutatnak. 19 Hasonlóképpen, az egereknek, amelyek a Prospero homeobox protein 1 (PROX1) gén heterozigóta mutációját hordozzák, amely transzkripciós faktor kritikus a nyirok endotélsejtek differenciálódása és mintázata szempontjából, nemcsak a nyirokfejlődés és a bőr/a bőr alatti szövetek működése károsodott, hanem felnőtteknél elhízást mutatnak az azonos táplálékkal táplált vad típusú alomtársakkal szemben. 20 Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a nyirokerek kritikus szerepet játszanak a koleszterin transzportjában és metabolizmusában a perifériás szövetekből a plazmába, és hogy a nyirokfunkció károsodása szöveti koleszterinfelhalmozódáshoz vezet. 21

Az elhízás önállóan csökkenti a nyirokfunkciót

Az elhízás a lymphangiogenesis változásainak következtében károsíthatja a nyirokfunkciókat is. Bár ez a hipotézis előzetes, azt alátámasztják olyan tanulmányok, amelyek kimutatták, hogy az elhízott egerek nyirokcsomóiban csökkent a kapilláris nyirokerek száma. A jelen lévő nyirokerek rendellenesen kitágultak a sovány egerekhez képest. 23 Ezeket a megállapításokat Lim és munkatársai alátámasztják, és megállapították, hogy az apolipoprotein E-hiányos egereknél felnőttként szivárgó nyirokerek is kialakulnak. 22 Így az elhízás nyirokfunkcióra gyakorolt negatív hatásai multifaktoriálisak lehetnek, és függhetnek az extracelluláris mátrix változásaitól, gyulladásos reakcióktól és a nyirok endothelsejtjeinek közvetlen károsodásától. Az elhízott betegek ezért veszélyeztethetik a lymphedemát, mivel a kiindulási állapotban károsítják a nyirokfunkciókat, rendellenes gyulladásos válaszaik vannak, amelyek negatívan befolyásolhatják a nyirokrendszert, és károsodott a sérült nyirokerek regenerálódásának képessége sérülés után.

KÖVETKEZTETÉSEK

A zsírlerakódás hipotetikus modellje és az elhízás lymphedemára gyakorolt hatása.