A magasabb testtömeg-index a megváltozott hipotalamusz mikrostruktúrához kapcsolódik

Tárgyak

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás a központi homeosztatikus szabályozás diszfunkcióihoz kapcsolódik, amelyek szintén kulcsfontosságú szerepet játszhatnak annak patogenezisében. Az energiaháztartás (vagyis az ételbevitel és az energiafogyasztás egyensúlya) a hipotalamuszban található jelátviteli utaktól függ, amely egy kicsi diencephalikus agyi régió, amely 3,4 almagból áll. Itt a neuronok külön alcsoportjai integrálják a keringő hormonokat, amelyek jóllakottságot (pl. Leptin, inzulin) és éhséget (pl. Ghrelin) jeleznek 5 .

Az állatmodellek alátámasztják azt a hipotézist, hogy a magas zsírtartalmú étrend (HFD) gyulladásszerű választ vált ki a hipotalamuszban, ami viszont rontja az anorexigén jelek érzékelését, hozzájárulva ezzel a folyamatos táplálékfelvételhez és a súlygyarapodáshoz 6,7. Például a HFD-vel táplált rágcsálók növekvő proinflammatorikus citokinek, például interleukin-6 (IL-6) és tumor nekrózis faktor alfa (TNF \ (alfa)) szintet mutattak a hipotalamuszban 8, még a jelentős súlygyarapodás előtt 9. Ezt az immunológiai választ a mikroglia gyors felhalmozódása és az asztrociták 7,10 toborzása is kísérte. Ezenkívül a hipotalamusz neuronjai toxikus stressz jeleit mutatták, és a HFD 11 után apoptózison mentek keresztül. Míg egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy ez a gyulladásszerű válasz több napos túlzott táplálkozás után csökkent, ami kompenzációs mechanizmusra utal, amely megakadályozza az idegsejtek károsodását 12, mások azt mutatták, hogy a gliózis és az asztrocitózis több hét után ismét jelentkezett, rámutatva a hipotalamusz szövetének és a mikrostrukturális tulajdonságainak elhúzódó változásaira. elhízott állatok 9 .

Összefoglalva, az állatkísérletek és az első, de nem minden, humán vizsgálatok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az elhízásban jelen vannak a hipotalamusz kompromittált (mikro) szerkezetében tükröződő központi homeosztatikus változások. A humán vizsgálatok módszertana azonban továbbra sem volt meggyőző 18,20,21,22. Ezért fejlett voxel-mentes 23, 24 MRI technikákat alkalmaztunk annak meghatározására, hogy a nagyobb hipotalamusi térfogat és a magasabb hipotalamusz átlagos diffúzió (MD) diffúziós tenzor képalkotással (DTI) származnak-e és általában kevésbé intakt sejtes mikroszerkezetként értelmezve 25, 26 pozitív kapcsolatban a BMI-vel mért elhízással jól jellemzett nagy populáció-alapú mintában. Azt is megvizsgáltuk, hogy a hipotalamusz MD-je összefüggésben volt-e a viscerális zsírszövet nagyobb volumenével (VAT), tekintettel ennek a testzsírraktárnak a megnövekedett gyulladásos kockázati profiljára 27. Ezenkívül egy több atlasz alapú címke szegmentálást is megvalósítottunk, hogy egy másik független mintában érvényesítsük eredményeinket.

Eredmények

Hipotalamusi térfogat

Egy 338 résztvevőből álló mintában (48% nő, 21–78 éves, BMI-tartomány 18–43 kg/m²) a T1-súlyozott anatómiai MRI-n korszerű technika segítségével meghatároztuk a bal és a jobb hipotalamust. félig automatizált szegmentálási algoritmus, amely egyedi hipotalamusz maszkokat eredményez a voxel szinten (1A. ábra, lásd a módszereket a részletekért).

A hipotalamusz multimodális MRI-n. (A) Egy reprezentatív résztvevő kétoldalú hipotalamusa (jobbra: piros, balra: narancssárga) az anatómiai képek félautomatizált szegmentálása szerint. (B) A T1-súlyozott (T1w) eredetű hipotalamusz-maszk regisztrálása a diffúzióval súlyozott képalkotással nyert átlagos diffúziós (MD) képre. Vegye figyelembe a hipotalamusz voxelek kímélését, amelyeket az MD képre (nyilakra) gyakorolt részleges hangerő hatással vannak. A képeket radiológiai konvencióban mutatjuk be.

A férfiak átlagosan 4,4% -kal nagyobb fejmérettel korrigált teljes hipotalamusz térfogatot mutattak, mint a nők (n1 = 338; 48% nő, 21–78 éves, BMI-tartomány 18–43 kg/m²; 2. ábra). A különbség statisztikailag szignifikáns volt (standardizált β = −0,18, p 2 = 0,24, F4 333 = 26,9, p 2. ábra

A félgömbök külön vizsgálatakor nagyobb bal oldali térfogatot figyeltünk meg, mint a jobb oldali hipotalamust, ez a hatás nőknél kissé kevésbé volt hangsúlyos, életkortól és értékeléstől független (lineáris vegyes hatású modell, oldala: β = −40,9, p 25, 28. Egy gondosan megtervezett feldolgozóvezeték biztosította, hogy a hipotalamusz régióval szomszédos DTI-vel kapcsolatos torzulások ne torzítsák a hipotalamusz MD becsléseit (1B. Ábra, lásd a módszereket a részletekért).

A lineáris regresszió szerint a BMI szignifikánsan megjósolta a hipotalamusz MD-jét (standardizált β = 0,14, p = 0,008), megmutatva, hogy a magasabb BMI összefüggésben van a magasabb MD-vel (3A. Ábra). A regressziós modell (F5,305 = 19,95, p 2 = 0,23) a nem lehetséges hatásaihoz igazítva (standardizált β = −0,39, p 3. ábra

Elhízás és hipotalamusz mikrostruktúrája. A magasabb testtömeg-index (BMI) szignifikánsan megjósolja a magasabb hipotalamusz átlagos diffúziót (MD), amelyet általában kevésbé intakt sejt mikroszerkezetként értelmeznek egy elsőA, n1 = 311, összehasonlítás az életkorral, nem szerint korrigált modell, F1, 306 = 7,1, p = 0,008) és egy második független minta (B, n2 = 236, összehasonlítás az életkorral, nem szerint korrigált modell, F1,232 = 4,2, p = 0,041). A vonal regressziós illeszkedést jelez 95% -os konfidencia intervallummal.

Annak kizárása érdekében, hogy a magasabb BMI összefüggésbe hozható az MD általános növekedésével a subkortikális szürkeállományban (pl. Képalkotási artefaktumok miatt), teszteltük, hogy a BMI megjósolta-e az MD-t a hippocampusban is. Itt nem találtunk összefüggést a BMI és a hippocampus MD között (F-teszt, amely összehasonlítja a lineáris regressziós modelleket BMI-vel és anélkül, életkor és nem szerint, F = 0,13, p = 0,72, n = 291). A hippocampus MD-t mint összetevőt hozzáadva a hipotalamusz MD modelljéhez, a BMI és a hypothalamus MD pozitív asszociációja továbbra is szignifikáns maradt, bár gyengített (standardizált β = 0,096, p = 0,05, n = 291). Ezenkívül a hipotalamusz és a nem hipotalamusz szövet közötti részleges térfogat-hatások figyelembevétele érdekében e modellbe belefoglaltuk a 3. kamra térfogatát és a hipotalamusz térfogatát, mint kovariánsokat. Ez nem rontotta tovább a BMI és a hipotalamusz MD pozitív kapcsolatát (standardizált β = 0,09, p = 0,05, n = 291), jelezve, hogy a BMI-hez kapcsolódó MD növekedést nem a cerebrospinalis folyadék miatti MD jel szennyeződése okozta.

Megerősítő elemzés

Megállapításaink független mintában való érvényesítéséhez egy új, több címkés fúziós atlaszt dolgoztunk ki a kezdeti szegmentációk alapján, amely automatikusan generál egyedi hipotalamusz szegmentációkat (4. ábra; a részletekért lásd a Módszereket). Ennek az atlasz-megközelítésnek a felhasználása egy 236 résztvevőből álló második csoportban megerősítette a magasabb BMI és a magasabb hipotalamusz MD közötti hasonló összefüggést hasonló nagyságrendben (standardizált β = 0,14, p = 0,04, 3B ábra; regressziós modell: F3,232 = 15,5, p 2 = 0,16), az életkorhoz igazítva (standardizált β = 0,30, p 0,87) a hipotalamusz MD félig automatizált és teljesen automatizált szegmentálási eljárásai között.

Több atlaszos fúziós szegmentálás az automatizált hipotalamusz szegmentáláshoz. (A) A regisztráció során az atlasz és a célképeket nem lineárisan regisztráltuk egy sablonképbe. Ebben a közös térben az atlasz képek újabb nemlineáris regisztrációját hajtották végre a célképen. (B) A címke szaporítási lépésében az összes transzformációt összefűztük, és az atlas hipotalamit bevittük a célkép natív terébe (a felső képek ugyanazon cél alanynál különböző címke terjedéseket mutatnak, sárga: szaporított címke, piros: kézi címke, narancs: átfedés ). Az érdekes régió fúzióját a STEPS segítségével végeztük el (alsó kép, sárga: összeolvadt címke, piros: kézi címke, narancs: átfedés, a részleteket lásd a szövegben).

A zsigeri zsír feltáró elemzése

Annak feltárása érdekében, hogy a zsigeri elhízás magyarázott-e nagyobb eltérést a hipotalamusz MD-nél, mint a BMI, két lineáris regressziós modellt hasonlítottunk össze, amelyek magukban foglalták a BMI-t (1. modell) és a log-transzformált magassággal korrigált áfát (2. modell), az életkor, a nem és az értékelés alapján. Az áfát a T1-súlyozott hasi MRI alapján becsültük meg a kezdeti minta egy részében (n = 306, a részletekért lásd a Módszereket). Megállapítottuk, hogy az VAT és a hipotalamusz MD (standardizált β = 0,14, p = 0,029, kiegészítve R 2 = 0,232) közötti kapcsolat hasonló nagyságrendű volt, mint a BMI és a hipotalamusz MD közötti kapcsolat (standardizált β = 0,14, p = 0,007, adj R 2 = 0,238) az életkor, a nem és az értékelés alapján. Arra a következtetésre jutunk, hogy ebben a mintában az VAT hasonló érzékenységgel rendelkezett a hipotalamusz MD előrejelzésében, mint a BMI.

Vita

Multimodális neuro képalkotás segítségével, egészséges felnőttek két nagy mintájában, kimutattuk, hogy a magasabb BMI összefügg a magasabb proton diffúzióval a hipotalamuszban, ami az elhízás hipotalamuszának mikrostrukturális változásait jelzi. Ezzel párhuzamosan, míg a férfiaknál nagyobb volt a hipotalamusz térfogata, mint a nőknél, és a bal agyfélteke hipotalamuszának térfogata nagyobb volt, mint a jobb oldali, a BMI nem volt összefüggésben a hipotalamusz térfogatával.

BMI és hipotalamusz mikrostruktúra

Annak ellenére, hogy a sejtek szintjén képesek észlelni a változásokat, a DTI-mutatók, például az MD, nem specifikusak, és zavarják őket a szövetek geometriája. Ennek megfelelően az MD különböző neurológiai rendellenességekhez, valamint olyan nem specifikus agyi rendellenességekhez kapcsolódik, mint például ödéma, nekrózis, demyelinizáció vagy megnövekedett cellularitás 25. Ezért különféle mögöttes mechanizmusok magyarázhatják tanulmányunkban a hipotalamusz MD-k elhízással összefüggő növekedését.

Először is, amint azt a hipotalamusz gyulladás fogalmában tárgyaltuk, az MD változásai a diéta által kiváltott elhízás következményeként tartós gliozisnak tulajdoníthatók. Ezt támasztják alá az egerekben tett megállapítások, amelyek azt mutatják, hogy a HFD-vel táplált egerekben a mikrogliózis és az asztrocitózis végleg visszatért, bár átmenetileg alábbhagyott 9. Ezenkívül egy másik tanulmány mikrogliális válaszokat javasolt az emberekben az alultápláltság miatt, mivel a mortalitás utáni sztereológia alapján értékelték a gliózis és a mikroglia dystrophia jeleit is az emberi hipotalamuszban 12 .

Másodszor, az egerekben a hipotalamusz gyulladása a hipotalamusz idegsejtjeinek elvesztésével is összefügg, amelyek a HFD 11 következtében apoptózison mentek keresztül. Ezért a megfigyelt diffúziós változás oka lehet az extracelluláris folyadék megnövekedett mennyisége is, amelyhez idegvesztés vagy általában a neuroinflammáció társul 33 .

Az MD növekedésének másik lehetséges magyarázata az érek integritásával foglalkozik, mivel bebizonyosodott, hogy a HFD megnövekedett érsűrűségű és 34 hosszúságú egerekben hipotalamuszos angiopathiát vált ki. Jelenleg új megközelítések folynak, amelyek célja az extracelluláris térből származó vér perfúzió által vezérelt diffúziós mérőszámok változásainak szétválasztása 35 .

Összességében az MD két nagy mintában pozitívan társult a BMI-hez. Míg ez elhízott emberek kismértékű, de megbízható változásaira utal a hipotalamusz mikrostruktúrájában, a mögöttes szövettani mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok. Javasoljuk a jövőbeni tanulmányokat, amelyek összekapcsolják idegképalkotó eredményeinket a fejlett elemzéssel sejtszinten (pl. Post-mortem sztereológia) az alapul szolgáló mechanizmusok további feltárása érdekében.

Hipotalamusi térfogat

A hipotalamusz térfogatának voxel szerinti becslése összesen 338 résztvevőnél, amely a félig automatizált szegmentálással nyert eddigi legnagyobb minta a hipotalamusz térfogatából, a korábbi beszámolókhoz hozzáteszi, hogy az MRI technikákkal értékelt teljes hipotalamusz térfogata körülbelül 1 cm 3 23 . A megbízhatósági elemzés a hipotalamusz térfogatának és az értékelők közötti kiváló megbízhatóságnak és a kapott maszkok térbeli átfedésének kiváló elfogadhatóságát mutatta ki ezzel a módszerrel. Ez rávilágít az eljárásunk érzékenységére és specifikusságára, és összehasonlítható a korábbi, kiváló mintaméretekben alkalmazott, kiváló minőségű szegmentálási protokollokkal 13,19,36 .

Azt is megállapítottuk, hogy a hipotalamusz térfogata nagyobb volt a férfiaknál a nőknél, függetlenül a fej méretétől, életkorától és BMI-jétől. Ez a megállapítás a metabolikus diszreguláció 37 és a neuroendokrin szabályozási rendszer 38 ismert nemi különbségeinek tulajdonítható. Ezenkívül találtunk egy jelentős bal-jobb aszimmetriát a hipotalamusz térfogatában, a bal oldali térfogat nagyobb volt, mint a jobb oldali hipotalamusz esetében, ami összhangban áll egy korábbi publikációval, amely 84 alanyból álló mintában azonos irányú tendenciát ír le 24. E vonalak mentén néhány hipotalamusz funkciót leírták balra oldalirányba 39. A legújabb tanulmányok azt is sugallják, hogy a hipotalamusz részt vesz egy lateralizált agyi áramkörben, amely közvetíti az etetési viselkedést és a homeosztatikus szabályozást 40. A jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk, hogy ezek a folyamatok hozzájárulhatnak-e a hipotalamusz térfogatának aszimmetriájához is.

Nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a hipotalamusz térfogata és a BMI között, kontrollálva az életkor, a nem és a különböző értékelők hatását. Bár szakirodalom széles skálája bizonyítja, hogy a magasabb BMI alacsonyabb GM-térfogatokkal társul a különféle agyi régiókban 41, az elhízáshoz kapcsolódó hipotalamusi térfogatok jelentős változásainak bizonyítékai kevésbé figyelhetők meg 42,43. Ennek ellenére a BMI kimutatták, hogy összefügg a funkcionális változásokkal számos agyi áramkörben, amelyek a hipotalamust érintik 44. Érdekes, hogy míg az életkorral összefüggő atrófia különböző subkortikális struktúrákban általában megfigyelhető 45, az életkor nem volt összefüggésben a hipotalamusz térfogatával a jelenlegi kohorszban.

Korlátozások és erősségek

Következtetés

Újszerű multimodális MRI-megközelítést alkalmazva az általános populáció egészséges felnőtteinek két nagy mintájában sikerült bizonyítani, hogy a magasabb BMI kifejezetten a hipotalamuszban lévő magasabb MD-hez kapcsolódik, függetlenül az olyan zavaróktól, mint az életkor, a nem és az elhízáshoz kapcsolódó társ- betegségek. Ez a megállapítás tehát az energia homeosztázis kulcsfontosságú szabályozási területén továbbra is fennálló mikrostrukturális változásokra utal, amelyek túlsúlyosak. A mögöttes mechanizmusok közé tartozhat a gyulladásos aktivitás, az idegsejtek degenerációja vagy az angiopathia a hipotalamuszban az elhízással kapcsolatos túlzott táplálkozás és anyagcsere-változások miatt. A jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk ezeknek a mikrostrukturális változásoknak a funkcionális relevanciáját, és ha az elhízás csökkentésére irányuló beavatkozások képesek hatékonyan visszafordítani a hipotalamusz MD-ben megfigyelt változásokat.

Anyag és módszerek

Résztvevők

A vizsgálat folyamatábra, amely bemutatja a kizárási kritériumokat, az alminta méretét és az adatelemzés különböző megközelítéseit.