A megevett mikroRNS-ek befolyásolják-e a génexpressziót?

Kristina Campbell

A szerző keresése itt:

Huang-Ge Zhang kimutatta, hogy a szőlőből származó nanorészecskék terápiás RNS-t képesek leadni. Hitel: Univ. Louisville

2011 szeptemberéig Zempleni János fókuszában az állt, hogy az emlősök teste hogyan használ kémiai vegyületeket, például vitaminokat. De az akkor online közzétett új kutatások megváltoztatták ezt.

Zempleni, a Nebraska – Lincoln Egyetem molekuláris táplálkozási szakértője, hasonlóan a szakterület sok másához, megdöbbentő tanulmány eredményei döbbentek rá. Sejtkutatás azt sugallva, hogy az étel a tápanyagoktól eltérő mást is szolgáltathat - a lenyelt növényekből származó információk be- és kikapcsolhatják az emlősök génjeit 1. A tanulmányban a kutatók arról számoltak be, hogy az egerek, tehenek és emberek véráramában mikroRNS-eket (miRNS-eket) - a nem kódoló RNS-molekulák nagyon rövid töredékeit - találták olyan növényekből, mint a rizs. Egy egérmodellben úgy tűnt, hogy egy bizonyos rizsből származó miRNS eljut a májba, ahol közvetlenül gátolja egy olyan gén expresszióját, amely általában a „rossz” kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin eltávolítását szolgálja a vérből. Miután megismerte a munkát, Zempleni szívesen követte nyomon az étrendi összetevők genetikai anyagának lehetséges átadását, és meg akarta állapítani, hogy ez a jelenség milyen kiterjedt lehet.

Amikor Kenneth Witwer, a marylandi Baltimore-i Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karának molekuláris biológusa elolvasta a cikket, azonnal rájött a munka potenciális jelentőségére. „Azt gondoltam, hogy hú, ez csodálatos. Én is ezt akarom megtenni. ” Emlékszik arra, hogy azt gondolta: "Talán ez egy evolúciós szempontból konzervált módszer, amellyel a táplálékon kívül mást is kivonhatunk az ételeinkből." Megemésztette laboratóriumi erőforrásait, és megpróbálta ellenőrizni a megállapításokat egy saját kisállat-vizsgálatban.

De félelmek a Sejtkutatás tanulmány hamarosan felszínre került. Witwer és többen nem voltak képesek megismételni a megállapításokat, de néhány alapvető premisszáját is megkérdőjelezték. A tudósok kételkedtek abban, hogy az étrendből származó miRNS-ek elegendő szinten bekerülhetnek-e az állati gazdaszervezetek szisztémás keringésébe, hogy érdemi hatásuk legyen. A 2. nyomon követési munka azt is feltárta, hogy az „étrendből származó” miRNS-ek valójában szennyezés eredményeként jöttek létre.

A rizstől származó miRNS-ek lehetséges egészségügyi hatásai iránti kezdeti izgalom fokozatosan szűkül. Néhány kutató, köztük Witwer, teljesen felhagyott a tanulmányozásával. Mások azonban kitartottak amellett, hogy amit eszünk, az közvetlenül befolyásolhatja a génexpressziót. A tét annak tisztább megértése, hogy az emberek hogyan viszonyulnak ételeikhez és hogyan profitálnak azokból.

Egy magas pohár exoszómák

Zempleni egy rövid és kiábrándító varázslat után, amely emberben a brokkoli-specifikus miRNS-eket kereste, a tejben található miRNS-ekre irányította a figyelmét. "A tejre a csecsemőtáplálás fontossága miatt és az amerikaiak sok tejet fogyasztanak" - mondja.

Zempleni arra volt kíváncsi, hogy a tejben lévő miRNS-ek túlmutatnak-e a gyomor-bél traktuson. De gyorsan szembesült egy problémával: a miRNS-molekulák maguk is gyorsan lebomlottak a bélben. "Rájöttünk, hogy nem csak a miRNS-ek számítanak" - mondja Zempleni. "Ami legalább ugyanolyan fontos, az a héj, amelybe ezek a miRNS-ek vannak csomagolva." Ez a héj egy buborékszerű edény, amelyet exoszómának hívnak. "Annak érdekében, hogy a miRNS-ek biológiailag hozzáférhetőek és felszívódjanak a bélből, ezeket az exoszómákba kell zárni" - mondja Zempleni. Amint mások megmutatták, a törékeny miRNS-eket védeni kell ezekben a tartályokban, hogy sejtekről sejtekre szállíthatók legyenek.

Az exoszómák arról számoltak be, hogy a miRNS-ek miként maradhatnak épek a gazda emésztőrendszerében, de a következő kihívás az volt, hogy kiderítsék, hogyan kerülnek a test különböző helyeire. Annak tesztelésére, hogy a tej miRNS-e meghaladhatja-e az egér bélét, Zempleni és munkatársai kidolgozták a módszert a tehéntej exoszómákban található miRNS-ek fluoreszcens vegyületekkel történő címkézésére. Ezeket aztán állatmodellekkel lehetett követni. "Ez a technológia megerősítette, hogy ezek a mikroRNS-ek, ha exoszómákba vannak zárva, különféle szövetekben halmozódnak fel" - mondja - főleg az agy, a máj és a bél nyálkahártyája 3 .

A rizzsel végzett munka azt sugallta, hogy az élelmiszerekben lévő genetikai anyag befolyásolhatja a génexpressziót, de az utólagos vizsgálatok nem tudták megismételni a megállapításokat. Hitel: kazoka30/Getty Images

Ez megállapította, hogy a miRNS-ek nemcsak a helyi helyekre (a bélfal), hanem a távoli helyekre is eljuthatnak. Rátérve arra a kérdésre, hogy a miRNS-t tartalmazó exoszómák hogyan befolyásolják a gazda egészségét, Zempleni különféle kísérleteket hajtott végre, amelyekben egereknek étrendet adott mind a szabad miRNS-ekben, mind a miRNS-t tartalmazó exoszómákban, és összehasonlította őket más egerekkel, étrend, amelynek normális szintje volt mindegyiknél. Számos hatást talált, többek között a kimerült étrendben részesülő egerek 4 kognitív teljesítményének csökkenését, a termékenység csökkenését 5 és az izomnövekedés változását 6 .

Zempleni most azzal a kérdéssel foglalkozik, hogy ezeket az egészségre gyakorolt hatásokat az étrendi miRNS-ek vagy valami más okozza-e, például a teljes exoszóma vagy az exoszómának a miRNS-ek mellett az egyik összetevője. Kollégái olyan egerek csoportját vizsgálják, akiket úgy terveztek, hogy a tejükben ne legyenek miRNS-ek. A kezdeti, publikálatlan eredmények azt mutatják, hogy utódaiknak, akiknek étrendje csak az anyjuk tejéből áll, számos egészségügyi és fejlődési problémával küzdenek. Ha beigazolódik, ez kifejezetten az étrendből származó miRNS-eket vonja maga után, mint az egészség fő szereplőit - legalábbis azokat, akik a korai életkorban a tejben vannak.

Zempleni azt mondja, hogy „a miRNS-ek és az exoszómák sokkal jobban biológiailag hozzáférhetők a tejben, mint a növényekben”. Spekulálja, hogy ennek evolúciós alapjai lehetnek: „A természet a csecsemő táplálkozása miatt biológiai hozzáférhetővé tehette őket” - mondja. Zempleni más állati eredetű ételeket vizsgál, és egy folyamatban lévő vizsgálat részeként azt vizsgálja, hogy képes-e nyomon követni, hogy az étrendi csirke-tojás exoszómák mikrna-rakományt juttatnak-e az egér szövetébe.

Bélérzés

Zempleni néhány állatmodell-munkája azon az elképzelésen alapszik, hogy az exoszómák kölcsönhatásba lépnek a bél mikrobiotájával - a gazda étrendje által okozott egészségügyi hatásokban részt vevő mikroorganizmusok közösségével. Ez ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a bél mikrobiota közvetítheti a sejtek közötti kommunikációt a tej exoszómák és az emlős gazdák között.

Ebben a birodalomban Witwer azt jósolja, hogy a területen elért haladás nagy része a következő néhány évben bekövetkezik. "Átterelhetjük a hangsúlyt az állat keringéséről és szövetéről a bélre" - mondja Witwer. Úgy gondolja, hogy az étrendből származó exoszómák kölcsönhatásai a bél hámsejtjeivel vagy bizonyos bélmikrobákkal ígéretesek.

A belek az étkezési növények táplálkozáson kívüli egészségügyi hatásait kutató kutatók számára is központi hangsúlyt fektettek. Huang-Ge Zhang, a Kentucky-i Louisville-i Egyetem immunológusa azzal a kérdéssel foglalkozik, hogy a növényi élelmiszerek, például a grapefruit, a sárgarépa és a gomba hogyan befolyásolhatják az adott sejteket. Az exoszómák, az egzoszómaszerű nanorészecskéknek nevezett entitások növényi egyenértékét tanulmányozza, amelyek védőhólyagok, amelyekben hasonló értékes teher van: fehérje, lipid és RNS. 2018-ban Zhang beszámolt arról, hogy a gyömbér exoszómaszerű nanorészecskék stabilak-e a bélben, és hogyan szabályozzák a bélbaktériumok összetételét 7 .

Zhang szerint, amikor emlősökbe kerülnek, az exoszómaszerű nanorészecskék figyelemre méltó specifitással a bél különböző sejtjeiben helyezkedhetnek el. Kimutatta például, hogy a szőlőből származó exoszómaszerű nanorészecskéket a bél őssejtjei veszik fel, és hogy a szőlőből, a gyömbérből, a sárgarépából és a grapefruitból származó nanorészecskék a bélhez kapcsolódó makrofágok 9 .

Zhang véleménye szerint ezekben az exoszómaszerű nanorészecskékben található miRNS-eket a korábbi munkák során helytelenül lehetett volna kiemelni a gazdaszervezet egészségügyi hatásainak felelőseként. Mivel az exoszómaszerű nanorészecskék számos fehérjéből, lipidből, RNS-ből és poliszacharidokból állnak, mondja Zhang, sok mindent képesek egyszerre megtenni. "Egyetlen nanorészecske által hordozott több tényező felvehető ugyanazon sejtek" - mondja. "Ezért láthatjuk, hogy több molekula több utat szabályoz."

Zhang reméli, hogy megtudva, hogy mely gazda sejtek (a bélben és másutt) részesítik előnyben a különféle növényi eredetű exoszómaszerű nanorészecskéket, a kutatók új nanorészecskéket állíthatnának össze, amelyek gyógyszer-szállító hordozóként használhatók a test nagyon specifikus sejttípusaihoz. Miután 2008 körül felhagyott a tej exoszómákkal kapcsolatos saját tanulmányaival, azt mondja, hogy a növényi nanorészecskéknek számos különféle előnye van az állati eredetű exoszómákkal szemben. Az exoszómaszerű nanorészecskék nemcsak biztonságosabbak, mert elkerülik a tehénből származó kórokozók esetleges átadását, hanem sokoldalúbbak is - egy adott sejttípust megcélozni szándékozó gyógyszerfejlesztők felfedezhetik az ezernyi különböző növénytípusból származó exoszómaszerű nanorészecskéket., mindegyiknek megvan a saját célpontja a gazdagépen. Továbbá, Zhang szerint a tej exoszómák tisztítása különösen nagy kihívást jelent, és nagy mennyiségű exoszómát előállítani drágább, mint a növényi nanorészecskéket.

Jiujiu Yu molekuláris biológus, szintén a Nebraska – Lincoln Egyetemen érdeklődött a növényi eredetű vezikulák terápiás potenciálja iránt, mert nagy mennyiségben kivonhatók különböző növényi élelmiszerekből. Különösen azt akarta tudni, hogy a vezikulák hogyan befolyásolják az anyagcsere gyulladását és az elhízást. Laboratóriuma kifejlesztett egy sejttenyésztési rendszert az étrendi exoszómaszerű nanorészecskék szűrésére gyömbérből vagy gombából, hogy megtudja, hogyan befolyásolták az anyagcsere betegséggel kapcsolatos gyulladásos folyamatokban érintett sejteket.

Yu az exoszómaszerű nanorészecske gyulladáscsökkentő hatásokért felelős részének azonosítására összpontosít. Legfrissebb, még nem publikált munkája kimutatta, hogy csak ritka esetekben szükséges az RNS-komponens a vezikulák gyulladáscsökkentő hatásához. Meg akarja vizsgálni annak lehetőségét, hogy egy adott étel esetében az exoszómaszerű nanorészecske bármely része felelős lehet az egészségre gyakorolt hatásért. "Az emberek megpróbálnak a miRNS-re koncentrálni, mert ez egy új komponens" - mondja Yu. „A fehérje és a lipidek nem annyira izgalmasak. De meg kell próbálnunk tanulmányozni a vezikulák mindezeket az összetevőit, és nem csak valamire kell összpontosítanunk, ami magára vonja a tekintetet. ”

Yu úgy gondolja, hogy még sok mindent meg kell tanulni, mielőtt a növényekből származó exoszómaszerű nanorészecskéket terápiás célokra felhasználnák az embereknél. Laboratóriuma azt találta, hogy a különböző élelmiszerboltokból vásárolt gyömbér különböző exoszómaszerű nanorészecskéket tartalmaz, amelyek különböző eredményeket hoznak 10. A vezikuláknak erős vagy enyhe gyulladáscsökkentő hatása lehet, vagy akár elősegíthetik a gyulladást. "Nincs következetesség, ezért nagyon óvatosnak kell lennünk, ha ezeket az étrendi vezikulákat csak terápiás célokra akarjuk felhasználni" - mondja. "Nagyon szeretném azonosítani az aktív molekulát."

Zempleni eközben a tej exoszómáinak alkalmazását látja a láthatáron. "Ha a tej exoszómákat rákellenes gyógyszerekkel tölti be, akkor azokat rákos betegek daganatos helyeire is eljuttathatja - még akkor is, ha maguk a gyógyszerek nem túl biológiailag elérhetőek vagy nem túl stabilak" - mondja Zempleni. "Ez nagy történet manapság." Valójában a Massachusetts-i bostoni PureTech Health a Roche gyógyszeripari óriással együttműködve már dolgozik azon a technológián, amely tej exoszómákat használ a gyógyszer szállításához.

A végső cél annak a nyelvnek a megtanulása, amelyen ételeink beszélnek velünk - és kideríteni, hogy a miRNS-ek Rosetta-kőként szolgálhatnak-e.

Természet 582, S10-S11 (2020)

Ez a cikk a Nature Outlook: Extracellular RNA, szerkesztőségi szempontból független kiegészítés része, amelyet harmadik felek pénzügyi támogatásával állítottak elő. Erről a tartalomról.