A melatonin növeli a barna zsírszövet mennyiségét és aktivitását a melatoninhiányos betegeknél: Koncepciót igazoló tanulmány

Absztrakt

Bevezetés

Jelen tanulmányban arra kerestük a választ, hogy a pinealectomia következtében melatoninhiányos betegek melatonin-terápiája növelheti-e az FDG-PET által hidegen végzett expozíció után értékelt BAT-aktivációt, bizonyítékként kifejezve a melatonin lehetséges hatását BAT-ban emberben. Mivel a tobozdaganatok nagyon ritkák, csak négy beteget lehetett kiválasztani. Metabolikus paramétereket is mértek, mivel egy nemrégiben készült metaanalízis a melatonin szerepét javasolta az összkoleszterin- és trigliceridszint javításában (15). Tekintettel arra, hogy az éjszakai fénynek való kitettség (LAN) a melatoninszint csökkenésével vagy akár elnyomásával jár, ami általában funkcionális melatoninhiányos egyénekhez vezet, ennek a sajátos populációnak a vizsgálata is releváns lenne (16 A pinealectomia utáni betegek melatoninpótlásának értékelése azonban nagyon fontos, mivel annak ellenére, hogy a klasszikus endokrinológiában széles körben elfogadták, hogy az abszolút hormonhiányt hormonpótlással kell kezelni, a melatoninpótlásról ezeknél a betegeknél kevés adat áll rendelkezésre.

Kutatási tervezés és módszerek

Etikai nyilatkozat

Ezt a protokollt a Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo etikai bizottság hagyta jóvá, és bejegyezték a brazil egységes kutatási platformba (Plataforma Brasil) a 30460114.5.0000.0068 számon. Minden beteg aláírta az etikai bizottság által jóváhagyott, tájékozott beleegyezést.

Betegek toborzása és kiválasztása

Melatonin csere

A betegek 108 tablettát kaptak 3 mg melatoninból (Aché, Guarulhos, Brazília), és azt javasolták nekik, hogy 3 hónapig minden nap alvás előtt 30 perccel egy tablettát vegyenek be. A tapadás értékelése érdekében a buborékcsomagolásokat visszahozták.

FDG-PET/MRI

Egynapos böjt után a betegeket felvették a Nukleáris Orvostudományi Intézetbe. 2 órán át hideg, légkondicionált helyiségben (18 ° C) voltak kitéve könnyű ruhában és hűsítő mellényben (Polar Products, Stow, OH). 1 óra hideg expozíció után az FDG radioizotópot injektálták, és PET-MRI-t 1 órával később végeztek a terepen végzett egyéb vizsgálatokban használt protokolloknak megfelelően (18,19).

A BAT térfogatát (ml) és aktivitását (térfogata × átlagos standard felvételi érték [SUV]) 1,5 és 2,0 SUV küszöbértékkel PET-MRI-vel értékeltük, és a májzsírt MRI-vel elemeztük. Az AMIDE (Amide's Medical Imaging Data Examiner; http://amide.sourceforge.net/packages.html) szoftvert a BAT térfogatának és SUV-jának elemzésére használta egy nukleáris gyógyászat szakembere. A zsírszövetet automatikusan szegmentáltuk funkció-közelítő technikákkal mágneses rezonancia csillapítás korrekcióval (FAT-MRAC) vagy májképalkotással térfogat-gyorsulásra rugalmas (LAVA-Flex) szekvenciával, 1,5 és 2,0 feletti SUV jelet alkalmazva a zsírszövet kimutatásának küszöbértékeként. Ezután a vesemedence aktivitását kivonták, miután kézzel meghatározták az érdeklődési területet, hogy kizárják a vizelet aktivitását az esetleg hibásan azonosított zsírszövet régióiban. Ezután kiszámolták a zsírszövet szegmensen belüli mennyiségeket és aktivitásokat. A fenti eljárást a melatoninpótlás előtt és után hajtották végre.

Vérvizsgálat elemzése

Vérmintákat gyűjtöttünk közvetlenül a PET-MRI protokoll előtt, mind a melatoninpótlás előtt, mind után. Az összes koleszterin, a HDL-koleszterin, az LDL-koleszterin, az éhomi trigliceridek, az éhomi inzulin és az éhgyomri glükózszinteket meghatározták és elemezték a São Paulo-i Kórház das Clínicas da Faculdade de Medicina kórház központi laboratóriumában. Ezekben a különbségeket másodlagos végpontnak tekintették.

Statisztikai analízis

Az adatokat páros t teszttel elemeztük egyfarkú eloszlással, mivel várható volt a BAT növekedése, valamint a triglicerid és az összkoleszterin szint csökkenése. Kis mintanagyságok esetében a normalitási teszteknek kevés erejük van a nullhipotézis elutasítására, ezért a kis minták legtöbbször megfelelnek a normalitási teszteknek.

Végpontok

Az elsődleges végpontok a BAT térfogatának és/vagy aktivitásának növekedése voltak a PET-MRI segítségével. A másodlagos végpontok a vizsgált metabolitok vérszintjének különbségei voltak.

Eredmények

Mind a négy beteg teljesítette a protokollt, betartása> 90% volt. A vizsgálati protokoll elemezte az alvásmintákat, az életminőséget és a dysautonomia teszteket is, de ezeket az adatokat itt nem közöljük, mivel számos végpontot kell még mérni a kezelés hosszabb időtartamával.

A BAT térfogatának és aktivitásának egyedi mintázatait az 1A. És B. ábra mutatja, figyelembe véve a SUV 2,0-es küszöbértékét. Mind a BAT térfogata, mind a BAT aktivitása statisztikailag nőtt minden betegnél a melatoninpótlás után (P = 0,0179 és 0,0139). A BAT mennyisége és aktivitása a SUV 1,5-es küszöbértékét figyelembe véve a Kiegészítő adatokban találhatók, és nagyon hasonló növekedési mintázattal rendelkeznek (P = 0,0199, illetve 0,0159).

A BAT térfogata (A) és aktivitása (B) PET-MRI-vel mérve hideg expozíció után a melatonin kiegészítése előtt és után. A Student t-teszt szignifikanciája az A és B paneleken P = 0,0179 és P = 0,0139.

Az 1. páciensnek kifejezetten egyértelmű válaszmintája volt (2. ábra), a térfogat és az aktivitás növekedése 2,7, illetve 2,39-szeres volt a melatoninpótlás után. Mindazonáltal az eredményeket potenciálisan befolyásolhatják külső tényezők, például a külső hőmérséklet és a fotoperiódus, de a külső hőmérséklet és a BAT térfogata és/vagy aktivitása közötti összefüggést nem találták (Kiegészítő adatok).

PET-MRI az 1. beteg hideg expozíciója után a melatonin kiegészítés előtt és után. Vegye figyelembe az FDG felvételének növekedését a supraclavicularis és a cervicalis területeken.

A BAT-ban megfigyelt pozitív válaszok ellenére a betegek testtömege nem változott (1. táblázat) a melatoninpótló terápia után. Bár egy ilyen kis mintában nem volt várható jelentős súlykülönbség, három betegnél kismértékű a súlygyarapodás. Talán egy nagyobb minta és/vagy egy hosszabb pótlás más eredményhez vezethet a testtömegben.

A betegek metabolikus paraméterei a melatonin-kiegészítés előtt és után

Bár egy ilyen kis mintát elemeztek, a melatoninpótlás az összkoleszterin (P = 0,0204) és a triglicerid (P = 0,0104) szintjének jelentős csökkenését okozta (1. táblázat). A glikémiás paraméterek tekintetében nem tapasztaltunk különbséget; az éhomi inzulin és a HOMA-IR azonban minden alanyban csökkent a melatoninpótlás után (1. táblázat). A májzsírt MRI-vel is értékelték, és nem találtak különbséget (Kiegészítő adatok).

Vita

Jelen tanulmány a BAT térfogatának és aktivitásának szignifikáns növekedését mutatja a melatoninpótló terápia után, PET-MRI-vel mérve, négy betegnél, akiknek a pinealectomia következtében melatoninhiány volt. A nagyon kis mintaméret ellenére a növekedést minden betegnél megfigyelték, ami arra utal, hogy a melatonin potenciális BAT-toborzó lehet, amelyet figyelembe kell venni az emberen végzett további vizsgálatokban, legalábbis azokban a helyzetekben, amikor a melatonin-termelés csökken. Számos kísérleti tanulmány a melatonin-kezelést a BAT-tömeg növekedésével, valamint a melatonin-hiány és a BAT-tömeg csökkenésével hozta összefüggésbe, de ezek az adatok csak állatkísérletekre korlátozódtak, főleg hibernált állatokra (3), és ezeket az aktív BAT azonosítása előtt kapták. humán felnőttek (6–8). Ma a BAT-t tanulmányozzák, figyelembe véve annak esetleges összefüggését az elhízással, a 2-es típusú cukorbetegséggel és más anyagcserebetegségekkel, és lehetséges BAT-aktivátorokat és toborzókat javasoltak (20) e betegségek adjuváns kezelésére. Egyes szerzők feltételezték, hogy a BAT növekedése nemcsak a megnövekedett energiafelhasználáshoz vezetne a hideg hatásának kitettsége után, hanem összefüggésben lehet az étrend által kiváltott termogenezissel is.

A most megfigyelt térfogatnövekedés arra utal, hogy a melatoninpótlás képes BAT-ot toborozni, nagyobb aktivációval reagálva az akut nátha hatására. A pinealektomizált állatok melatoninpótlása csökkenti a testtömeg-gyarapodást a táplálékbevitel nagyon csekély csökkenésével, a megnövekedett energiafogyasztás a legmegbízhatóbb mechanizmus a testtömeg végső csökkentésére (5). Ezeket a kísérleti adatokat és a jelen eredményeket figyelembe véve feltételezhető, hogy ugyanez igaz az emberekre is (1), annak ellenére, hogy az energiafelhasználással nem foglalkoztak.

Mivel számos olyan hipomelatoninémiát mutató klinikai és társadalmi állapot, mint a LAN, a cukorbetegség és a neurológiai rendellenességek (2), a megnövekedett testzsírhoz kapcsolódnak, a BAT csökkenése a hipomelatoninémiás állapot következtében lehetséges magyarázat lehet ennek az összefüggésnek ( (23), de erről nincs közvetlen bizonyítékunk. Fontos, hogy nem hisszük, hogy a melatonin önálló elhízás elleni gyógyszer lehet, hanem a melatonin hiánya hosszú távon súlygyarapodáshoz vezethet (5), és pótlása vagy kiegészítése megakadályozhatja a súlygyarapodást egyes obesogén helyzetekben, mint például csökkent BAT aktivitás antipszichotikus gyógyszerek alkalmazása után (13,14).

Érdekes megjegyezni, hogy a 2. beteg magas BAT aktivitással rendelkezett már a melatoninpótlás előtt, ami arra utal, hogy a BAT toborzása és/vagy aktiválása bekövetkezhet melatonin hiányában. Azonban a pótlás utáni aktivitás további növekedése ebben a betegben a melatonin fontos szerepére utal még akkor is, ha a BAT-t már ésszerűen felvették.

Összegzésképpen elmondható, hogy ebben a kis mintában azon betegeknél, akiknél pinealectomiát végeztek, igazolva, hogy nagyon alacsony a melatoninszint, 3 mg melatoninnal történő helyettesítés növelte a BAT térfogatát és aktivitását, amelyet PET-MRI elemzett, valamint csökkentette az összes koleszterin és triglicerid szintet. A melatonin lehetséges BAT-toborzó ágensnek tekinthető az emberekben, és a jövőben terápiás felhasználásra is lehetőség van. A melatonin-kiegészítés további vizsgálata indokolt a pinealectomia és a melatonin redukcióval járó egyéb klinikai helyzetek nagyobb mintájában, mivel az irodalomban szereplő adatok nyilvánvalóak.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak néhai Dr. Alfredo Halpern-nek (Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo) a protokoll eredeti ötletéért. A szerzők köszönetet mondanak Dr. Licio Augusto Vellosónak (Universidade Estadual de Campinas), hogy kölcsönvette a vízmellényt kutatásunkhoz.

Finanszírozás. Ezt a tanulmányt a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo támogatás finanszírozta 09/52920-0.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.