A metformin szisztematikus áttekintése elhízott, cukorbeteg gyermekeknél és serdülőknél

Endokrinológiai és Diabetes Osztály, Bambino Gesù Gyermekkórház

áttekintése

Piazza S. Onofrio 4

IT-00165 Róma (Olaszország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

A gyermekkori elhízás kezelésében a metformin népszerű választássá vált, mióta hatékonysága, biztonsága, valamint többféle anyagcsere- és kardiovaszkuláris előnye van [5,6].

A metformin (1,1-dimetil-biguanid-hidroklorid) egy biguanid, amelyet jelenleg orális antihiperglikémiás szerként alkalmaznak. Jelenleg világszerte a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer a T2DM kezelésére felnőtteknél. Elsődleges hatása a máj glükóztermelésének gátlása és a perifériás inzulinérzékenység növekedése [7,8] (1. ábra).

1. ábra

A metformin hatása a máj és az izom glükóz metabolizmusára. AMPK = adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz; ACC = acetil-koenzim A karboxiláz; SREPB-1 = szterin szabályozó elem-kötő protein-1.

A T2DM által érintett serdülőknél a metformin-terápia jól megalapozott [8], bár a TODAY (a T2DM kezelésének lehetőségei serdülőknél és ifjúságnál) [9] legfrissebb adatai bátortalan eredményeket mutattak: a közelmúltban kezdődő T2DM-es serdülők 52% -a A metformin önmagában a diagnózis után néhány éven belül a kezelés kudarcát mutatta, ami azt jelenti, hogy a T2DM-ben szenvedő fiatalok többségének rövid időn belül a diagnózis után több orális szerre vagy inzulinkezelésre lesz szüksége.

Továbbá, a metformin szintén bizonyítottan hatékony a policisztás petefészek-szindrómában szenvedő lányok rendszeres menstruációjának helyreállításában [10], de nem annyira értékes az alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő gyermekek májkárosodásának enyhítésében [11]. Még akkor is, ha a metformint csak a T2DM-t meghaladó, 10 évnél idősebb serdülőknél hagyják jóvá, és nem kifejezetten javallt a gyermekkori elhízás kezelésére, a metformin-kezelés elfogadását nagymértékben kiterjesztették normális glükóztoleranciával rendelkező elhízásra. A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a metformin engedély nélküli receptjei gyermekek és serdülők körében Nagy-Britanniában 2000 és 2010 között nagymértékben növekedtek [12].

Randomizált klinikai vizsgálatok sorozatát hajtották végre elhízott gyermekeknél és serdülőknél, hogy értékeljék a metformin testtömegre és inzulinrezisztenciára gyakorolt ​​lehetséges hatását. 2009-ben Park és mtsai. [13] öt randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízisét publikálta elhízott, T2DM nélküli gyermekeknél. Megállapították, hogy a metformin közepesen hatékony volt, 1,42-vel csökkentette a BMI-t, az inzulinrezisztencia (HOMA-IR) homeosztázis-modelljének értékelése [14] pedig 2,01-gyel. Azóta újabb kísérletek jelentek meg. A metformin hatékonysága a gyermekkori elhízás normális glükóztoleranciával történő kezelésében továbbra is ellentmondásos.

Ebben a cikkben a rendelkezésre álló szakirodalom szisztematikus elemzését végzik annak érdekében, hogy felmérjék a metformin hatását a testsúly csökkentésében és az inzulinrezisztencia ellensúlyozásában elhízott, nem cukorbeteg gyermekeknél és serdülőknél.

Anyagok és metódusok

Irodalomkutatást végeztek a PubMed/MEDLINE adatbázis felhasználásával (utolsó felülvizsgálat 2013. március). A keresett kifejezések a következők voltak: „metformin”, „elhízás”, „inzulinrezisztencia”, „gyermekek”, „serdülők”.

Kizárták az áttekintő cikkeket, leveleket, kommentárokat, esettanulmányokat vagy esetsorozatokat, felnőttekről szóló tanulmányokat, valamint a gyermekkori cukorbetegségre és a gyermekkori elhízástól eltérő egyéb állapotokra vonatkozó tanulmányokat.

Tizennégy vizsgálatot azonosítottak [15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Három tanulmányt [16,20,23] azonban rövid időtartamra kizártak (32). Ez utóbbi esetben az 1,1-1,7-es csökkenés 6-12 hónap után hiábavaló eredménynek tűnik.

Ezenkívül a Glaser Gyermekhálózat eredményei [24] azt mutatták, hogy a terápia egyéves abbahagyása után a metformin XR-rel elért kis BMI csökkenés eltűnik.

A különböző vizsgálatok során figyelembe vették az inzulinrezisztencia/érzékenység különböző indexeit, ami megnehezítette egyértelmű következtetés levonását a metformin inzulin metabolizmusára gyakorolt ​​hatásáról. Amint az várható volt, a máj glükoneogenezisét elnyomó fő hatása miatt [31] számos tanulmány kimutatta, hogy a metformin csak az éhomi inzulint javította [15,17,18,25], a HOMA-IR és a QUICKI [15,18,25 ], az inzulinérzékenység mértékei, amelyek elsősorban az inzulin működésének májérzékenységét tükrözik [32], de a metformin nem változtatta meg nagyban az egész test (elsősorban az izom) inzulinérzékenységét [15,17,25]. Ennek ellenére az elhízott európai serdülőkön végzett vizsgálatban [22] a metformin hatékonyan csökkentette a teljes test inzulinérzékenységét a Matsuda-index (ISI) [30] alapján, anélkül, hogy csökkentette volna a BMI-t, ami megnehezítette ezen látszólag ellentétes eredmények értelmezését.

Meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatok viszonylag rövid távúak voltak: az alanyokat metforminnal kezelték legfeljebb 6 hónapig. Csak a Glaser Pediatrc Network tanulmányában [24] hosszabbították meg a metformin-kezelést 12 hónapra. Sőt, néhány tanulmány [15,17,18,21,26,27] kis mintákon alapult. Sajnos a metformin súlyának csökkentésében és a T2DM kialakulásának megakadályozásában elhízott gyermekeknél és serdülőknél szélesebb mintára vonatkozó hosszabb távú adatok nem állnak rendelkezésre.

A különböző vizsgálatokban a metformin különböző dózisait alkalmazták, napi 1000 és 2000 mg között. Nyilvánvalóan nem volt összefüggés a metformin dózisa és a BMI csökkenésének mértéke között. Valójában a BMI szempontjából a legjobb eredményt a legalacsonyabb dózissal (napi 1000 mg) érte el az Atabek és a Pirgon [18] kevésbé súlyos, elhízott serdülőknél végzett vizsgálatában. Ez azt sugallhatja, hogy a vizsgálat kezdeténél jelentkező kevésbé súlyos elhízás vagy a vállalt életmódprogram fő szerepet játszhatott volna a metformin adagja helyett.

A legtöbb vizsgálatot kaukázusi betegeknél végezték, de néhány tanulmány [15,18,19,27,28] etnikai kisebbségeket is tartalmazott, és ez megmagyarázhatta a metformin kezelésre adott válasz néhány változatosságát az inzulinérzékenység változásai szempontjából.

Különböző életmódprogramokat hajtottak végre a különféle tanulmányokban, a beavatkozás nélkül [15,17], az intenzív multidiszciplináris [22,24,26,27] életmódprogramig, heti étrendi tanácsadással, ingyenes tagsággal, a testmozgáshoz szükséges létesítmények használatával [26,27 ], vagy egyénre szabott DE [18,21]. Így az életmódbeli beavatkozások, amelyek döntő szerepet játszanak a jelen áttekintés eredményeiben (elhízott gyermekek testsúlycsökkenése és inzulinérzékenységének javulása), rendkívül inhomogének voltak. Ez volt a fő oka annak, hogy nem végeztek meta-analitikus összesítést az ilyen eltérő kezelési megközelítésekből származó adatokról, és a rendelkezésre álló szakirodalom leíró összefoglalóját hajtották végre. Ennek ellenére a súlyosan elhízott, a legnagyobb mintanagyságú [25,28] és a leghosszabb követési periódusú [24] serdülőkorúak és serdülők vizsgálata ugyanarra a következtetésre jutott: a metformin minimálisan befolyásolja a fogyást. Tudatában vagyunk azonban annak, hogy módszertani megközelítésünk (az irodalom leírása és nem metaanalízis) a vizsgálatunk legfőbb határa, mivel például a minta nagyságától és más tényezőktől függően nem adható súly a vizsgálatoknak, és konfidencia intervallumokat nem lehet megadni.

Összegzésképpen úgy tűnik, hogy a metformin-kezelés minimálisan befolyásolja a súlycsökkenést súlyosan elhízott gyermekeknél és serdülőknél. Valóban, a súlyosan elhízott serdülőknél a BMI 1,1-1,7 csökkenése valószínűleg klinikailag irreleváns a kardiovaszkuláris kockázat valódi javulása szempontjából.

További vizsgálatok szükségesek nagyobb mintanagysággal és hosszabb kezelési periódussal annak megállapításához, hogy a metformin mennyivel csökkentheti a súlyt és a legmegfelelőbb adagot gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Ezenkívül meg kell erősíteni a metformin valódi hasznát gyermekeknél és serdülőknél a T2DM kialakulásának késleltetésében/megakadályozásában, csakúgy, mint a felnőttek esetében: a felnőttek adatai azt mutatták, hogy a metformin késleltetheti a T2DM előfordulását [2,33].