A mikrovaszkuláris funkció károsodása az elhízásban

Az orvostudományi tanszékről (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), a VU University Medical Center, Amszterdam, Hollandia és a Kardiovaszkuláris Kutatások Intézete, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Amszterdam, Hollandia.

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

Háttér- Az elhízás a mikroangiopathia, a magas vérnyomás és az inzulinrezisztencia kialakulásának fokozott kockázatával jár. Feltételeztük, hogy az elhízás a mikrovaszkuláris diszfunkció elsődleges oka, amely hozzájárulhat az elhízással kapcsolatos rendellenességek kialakulásához.

Azt, hogy az elhízás hogyan okozza a nagy artéria betegségét és a mikroangiopathiát, kevéssé értik. Részben ezek lehetnek az elhízással összefüggő magas vérnyomás, inzulinrezisztencia és diszlipidémia következményei, de ezek a kockázati tényezők nem magyarázhatják teljesen az elhízás összefüggését a nagy artériás betegséggel és a mikroangiopathiával. 5,6

Feltételeztük, hogy az elhízás lehet a mikrovaszkuláris diszfunkció elsődleges oka, és ennek számos patofiziológiai következménye van. Először is, ez egy olyan útvonal lehet, amelyen keresztül az elhízás növeli a vérnyomást és csökkenti az inzulinérzékenységet. Ezenkívül közvetlenül hozzájárulhat az elhízáshoz kapcsolódó mikroangiopathiához. Valóban van néhány bizonyíték arra, hogy az egészséges emberek elhízásának mértéke összefügg a károsodott mikrovaszkuláris funkcióval. 8 Ezen túlmenően a mikrovaszkuláris diszfunkcióról kimutatták, hogy növeli a perifériás vaszkuláris ellenállást és megelőzi a hipertónia kialakulását, jelezve a mikrovaszkuláris diszfunkció szerepét a hipertónia kialakulásában. 9–11 Végül a mikrovaszkuláris diszfunkciót javasolták a bazális állapotban és a hiperinsulinémia idején, hogy részben magyarázzák az inzulin képességének hibáit, amelyek növelik a glükóz felvételét inzulinrezisztens állapotokban, például hipertóniában és elhízásban, 12,13, mert a tápláló kapillárisok toborzása csökkent az izomban a fiziológiás hiperinsulinémia károsíthatja a glükóz szállítását és felvételét. 14

Ezen megfontolások alapján feltételeztük, hogy az elhízást a mikrovaszkuláris funkció károsodása jellemzi az alapállapotban és a fiziológiás hiperinsulinémia alatt, és hogy ezek a károsodások hozzájárulhatnak az elhízással járó mikroangiopathia, magas vérnyomás és inzulinrezisztencia kialakulásához. Ennek megvizsgálására megvizsgáltuk a sovány és elhízott nők mikrovaszkuláris működését bazális állapotban és fiziológiás hiperinsulinémia alatt.

Mód

Tárgyak

Bevontunk 16 sovány (testtömeg-index 2) és 12 elhízott (testtömeg-index> 30 kg/m 2) nőt. Az önkénteseket újsághirdetések útján toborozták. A résztvevők a kórtörténet alapján egészségesek voltak, nem cukorbetegek, 15 normotenzívek (

1.ábra. Tanulmány megtervezése. A mikrocirkuláció a mikrovaszkuláris méréseket jelzi; BP, vérnyomásmérés; X, vérminta. A sovány és elhízott nők közötti összehasonlításhoz az inzulin és az FFA koncentrációja 6 mérés átlaga t = 0, 60, 120 és 180 percnél az inzulin vizsgálati napon, és t = 0 és 180 perc a sóoldat vizsgálati napján. A glükózkoncentráció négy mérés átlaga t = 0 és 180 perc alatt mindkét vizsgálati napon. A mindkét vizsgálati napon végzett elemzésekhez az inzulin- és a glükózkoncentráció a t = 0 és 180 perc koncentrációinak átlaga. Az inzulin koncentrációit a bilincsek alatt t = 300 percnél mérjük.

Hiperinzulinémiás, euglikémiás bilincs

Az inzulinérzékenységet a korábban leírt hiperinsulinémiás, euglikémiás clamp módszerrel határoztuk meg, 16 40 mU · m −2 · min −1 inzulin infúziós sebességgel. Az M-értéket a szorító második órájában a testtömeg-kilogrammonként kifejezett glükóz infúziós sebességként definiáljuk. Az M/I érték az plazma inzulin koncentráció egységére vonatkoztatott M érték. Idő- és térfogat-kontroll vizsgálatot azonos módon hajtottak végre egy későbbi időpontban.

A bőr mikrovaszkuláris mérései

A körömfedő kapilláris vizsgálatokat a korábban leírtak szerint végeztük. 8,13,17 Röviden: az ujjbőr körömhajtásos kapillárisait digitális mandzsetta segítségével 4 perces artériás elzáródás előtt és után rögzítettük. Ezt az eljárást kétszer hajtottuk végre, és az elemzésekhez mindkét mérés átlagát alkalmaztuk. Megbecsültük a kiindulási kapilláris sűrűséget azáltal, hogy megszámoltuk a folyamatosan vörösvérsejtekkel perfundált kapillárisok számát egy 15 másodperces periódus alatt. Más kapillárisok láthatók szakaszosan perfundálva, és ezek fontos funkcionális tartalékot jelenthetnek. A funkcionális tartalék becsléséhez posztkluzív reaktív hiperémiát használtunk. A posztkluzív kapilláris toborzást úgy számítottuk ki, hogy a sűrűség növekedését elosztottuk az alapvonal sűrűségével. A posztkluzív kapilláris toborzás napi variációs együtthatója 15,9 ± 8,0% volt, 10 egyednél két külön napon meghatározva.

A mikrovaszkuláris endothelium– (in) függő vazodilatációt lézeres Doppler-áramlásméréssel értékeltük, acetil-kolin (ACh) és nátrium-nitropruszid (SNP) iontoforézisével együtt, az előzőekben leírtak szerint. 8,13,17 A napi variációs együttható 12,2 ± 9,7% volt az ACh-mediált értágulatban és 16,4 ± 8,1% az SNP-közvetített értágulatban, amelyet 10 egyednél két külön napon meghatároztunk. A lehetséges nemspecifikus mikrovaszkuláris reaktivitás kizárása érdekében megvizsgáltuk a hiperinsulinémia hatását az ACh (mannit 3%) és az SNP (injekcióhoz való víz) vivőanyag-válaszaira.

Vérnyomás

A 24 órás ambuláns vérnyomásmérést (Spacelabs 90207) a korábban leírtak szerint végeztük. 8,13 Az egyik elhízott nő nem fejezte be a mérést, mert nem tolerálta a mandzsetta folyamatos jelenlétét a kar körül. A vizsgálati napokban a vérnyomásméréseket az 1. ábrán látható módon határoztuk meg (Colin Press-Mate BP-8800). Az egyes periódusok 3 mérésének átlagát használtuk a további elemzésekhez.

Statisztikai elemzések

Az adatokat átlag ± SD-ként vagy adott esetben mediánban (interkvartilis tartomány) fejezzük ki. A sovány és elhízott nők közötti mikrovaszkuláris funkcióbeli különbségek vizsgálatához 2 mikrovaszkuláris mérés átlagát használtuk, azaz az első 2 mérést az inzulinvizsgálati napon (1. ábra). (Az első 2 mikrovaszkuláris mérés átlagának felhasználása a sóoldat vizsgálati napján hasonló eredményeket adott.) Az asszociációk elemzéséhez 4 mikrovaszkuláris mérés átlagát használtuk, azaz az első 2 mérést mind az inzulin, mind a sóoldat vizsgálati napokon. (1.ábra).

A változók eloszlását a normalitás szempontjából teszteltük. Nem páros diák t teszttel hasonlították össze a soványt az elhízott nőkkel és a páros diákokkal t teszt az inzulin és a sóoldatos infúzió összehasonlítására. Két rokon minta Wilcoxon jel-rangú tesztjét alkalmazták az inzulin által közvetített hatások vizsgálatára a vivőanyag-válaszokra. Többszörös regressziós analízist alkalmaztak a szisztolés vérnyomás, a vér lipidkoncentrációi, az orális fogamzásgátlók vagy a menstruációs fázisok általi zavarás vizsgálatára, valamint az életkorhoz igazodó összefüggések vizsgálatára. Interakciós elemzést végeztek annak vizsgálatára, hogy különböznek-e az asszociációk a sovány és elhízott nők között. Kétfarkú valószínűségi értéke P

1. TÁBLÁZAT Mindkét vizsgálati csoport jellemzői

Metabolikus és hemodinamikai változók inzulin és sóoldat infúzió előtt és alatt sovány és elhízott nőknél

A sóoldatos infúzióval összehasonlítva a sovány nőknél az inzulininfúzió során nőtt a vércukor-koncentráció, mivel a glükózkoncentrációt 5 mmol/l-re (0,6 ± 0,6 versus −0,1 ± 0,9 mmol/l) szorították, P

2. TÁBLÁZAT Metabolikus és hemodinamikai változók inzulin és sóoldat infúzió előtt és alatt

A sovány nőkhöz képest az elhízottaknál a mikrovaszkuláris funkció károsodott

A sovány és elhízott nők között nem volt különbség a kiindulási perfúziós kapilláris sűrűségben (3. táblázat). Az elhízott nőknél csökkent a posztkluzív kapilláris toborzás (P

3. TÁBLÁZAT Mikrovaszkuláris mérések inzulin és sóoldat infúzió előtt és alatt

2. ábra. Mikrovaszkuláris mérések az infúzió megkezdése előtt és 2 órás inzulin vagy sóoldat infúzió után. *P

A sovány nőkhöz képest az elhízott nőknél diszlipidémia és megnövekedett szisztolés vérnyomás volt (1. táblázat). A többszörös regressziós elemzés kimutatta, hogy a szabad zsírsavakra (FFA) való alkalmazkodás nem befolyásolta érdemben az elhízás összefüggését sem a károsodott kapilláris toborzással (β, −16,2 versus −16,3 százalékponttal), sem az ACh-mediált vazodilatációval (β, −147,2 és −144,6 között). százalékpont). A HDL-koleszterin vagy triglicerid koncentrációjának beállítása szintén hasonló eredményeket adott (az adatokat nem mutatjuk be). A szisztolés vérnyomás beállítása nem változtatta meg az elhízás és a károsodott kapilláris rekrutáció közötti kapcsolatot (β, −16,8 és −16,3 százalékpont), de 38% -kal csökkentette az elhízás és a káros ACh-mediált vazodilatáció kapcsolatát (β, −89,4 versus −144,6 százalékpont). Az asszociációk nem változtak lényegesen, ha orális fogamzásgátlók vagy a menstruációs ciklus fázisát (follikuláris vagy luteális) adták a modellhez (az adatokat nem közöltük).

A mikrovaszkuláris funkció összefügg a vérnyomással és az inzulinérzékenységgel sovány és elhízott nőknél

A 3. ábra azt mutatja, hogy a csökkent kapilláris toborzás és az ACh-mediált vazodilatáció mind a 24 órás szisztolés vérnyomás emelkedésével, mind az inzulinérzékenység csökkenésével járt sovány és elhízott nőknél. Az interakciós elemzés azt mutatta, hogy ezeket az összefüggéseket nem befolyásolta szignifikánsan az elhízás (az adatokat nem mutatjuk be). Az M érték használata az M/I érték helyett nem vezetett más következtetésekhez (az adatokat nem mutatjuk be).

3. ábra. Összefüggések a kapilláris toborzás, az ACh által közvetített értágulat, a 24 órás szisztolés vérnyomás és az inzulinérzékenység között sovány (nyitott körök) és elhízott (zárt körök) nőknél. A korrelációs együtthatókat az életkorhoz igazítják.

Az elhízottaknál az inzulin okozta mikrovaszkuláris változások károsodnak a sovány nőkhöz képest

A sóoldatos infúzióval összehasonlítva az inzulin infúzió nem változtatta meg a kiindulási perfúziós kapilláris sűrűséget, de megnövelte a posztkluzív kapilláris rekrutációt soványban (15,4 ± 13,4 versus −0,4 ± 8,7 százalékpont, P 11 normotenzív és hipertóniás sovány egyéneknél, 8,13 és hipertóniára családi hajlamú egyéneknél. 10 Vizsgálatunk keresztmetszetű volt, ezért nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy a mikrovaszkuláris diszfunkció a vérnyomás kismértékű emelkedésének eredménye. Az a tény azonban, hogy a vérnyomáskülönbségek legfeljebb a sovány és elhízott nők közötti mikrovaszkuláris funkcióbeli különbségek kis részét magyarázhatják, erősen arra utal, hogy az elhízás jelenléte a mikrovaszkuláris diszfunkció fontosabb előrejelzője, mint a vérnyomás önmagában.

Elhízott nőknél a mikrovaszkuláris endothelium-függő vazodilatáció inzulin okozta növekedését eltörölték, de az inzulin okozta posztkluzív kapilláris toborzás növekedése megmaradt (2. ábra). Ennek az eltérésnek a magyarázata nem teljesen világos. A posztkluzív kapilláris rekrutációban alkalmazott inger (azaz a megnövekedett áramlás) eltér a mikrovaszkuláris endothelium-függő értágulatban (azaz ACh) alkalmazott ingertől, és az ezekre az ingerekre adott válaszok inzulin által kiváltott változásai eltérően érzékenyek lehetnek az elhízásra. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a kapilláris perfúziót nemcsak a prekapilláris arterioláris tónus és az arterioláris vazomotion14 szabályozza, hanem maga a kapilláris hálózat jellemzői is. 22.

Noha az izom az inzulin által közvetített glükózfelvétel és az érrendszeri rezisztencia fő perifériás helye, a bőrt vizsgáltuk, nem pedig az izom mikrovaszkuláris működését, mert a bőrben a funkcionális kapilláris toborzás közvetlenül megjeleníthető és mérhető in vivo. Összehasonlítható inzulin által közvetített metabolikus és mikrovaszkuláris hatások bizonyíthatók a bőrön és az izmokon. 17,29 Ezenkívül a bőr mikrovaszkuláris funkciója társul a vérnyomással, 8,13 és a magas vérnyomást mind az izom, mind a bőr mikrovaszkuláris működésének hibái jellemzik. 13,30 Így a bőr mikrovaszkuláris működésének vizsgálata az izom mikrovaszkuláris működésének ésszerű modelljének tűnik.

Óvatosan kell eljárni a jelenlegi megállapítások extrapolálása során a nőkről a férfiakra, bár korábbi adatok azt mutatták, hogy a derék-csípő arány és a bőr mikrovaszkuláris funkciója közötti kapcsolat hasonló a férfiaknál és a nőknél (Erik H. Serné, Ph.D., et. al, publikálatlan adatok, 2002). A nőket tanulmányoztuk a nemek közötti különbségek minimalizálása érdekében. Korábbi tanulmányok kimutatták a nemi különbségeket a bőr véráramlási reakcióiban a provokatív manőverekre 31 és az endotheliális NO-termelésben a bőr mikrovaszkulatúrájában. 32 Ezen túlmenően a nők más populációira történő extrapolálást körültekintően kell végrehajtani a lehetséges szelekciós torzítás miatt. Ha mégis bármi lenne, arra lehet számítani, hogy a jelenlegi eredmények alulbecsülik az elhízás hatásait, mivel egészséges, nem magas vérnyomású és nem cukorbeteg elhízott nők csoportját vizsgáltuk. Végül a résztvevők kis száma elrejthette az elhízás kölcsönhatását a mikrovaszkuláris funkció és az inzulin által közvetített glükózfelvétel összefüggésében.

Összefoglalva: elsőként számoltunk be arról, hogy az elhízás a bőr mikrovaszkuláris funkciójának károsodásával jár, posztkluzív kapilláris toborzásként és endothelium-függő értágulatként mérve, bazális állapotban és fiziológiai hiperinsulinémia alatt. Ezenkívül bebizonyítottuk, hogy a mikrovaszkuláris funkció károsodása a sovány és elhízott nőknél fokozott vérnyomással és inzulinérzékenységgel jár. Az elhízással összefüggő mikrovaszkuláris funkciók károsodása hozzájárulhat a mikroangiopathia, a magas vérnyomás és az inzulinrezisztencia kialakulásának fokozott kockázatához. További vizsgálatok szükségesek az elhízást és a mikrovaszkuláris funkció károsodását összekötő mechanizmusok tisztázásához. Az ilyen vizsgálatok fontos lépést jelentenek az elhízással összefüggő mikroangiopathia, magas vérnyomás és inzulinrezisztencia megelőzésére irányuló stratégiák kidolgozásában.

Ezt a munkát a Holland Diabetes Kutató Alapítvány (DFN 98.102) és a Holland Egészségügyi Kutatási és Fejlesztési Szervezet (ZonMw 940-37-025) támogatásával támogatták.