Monogén cukorbetegség: a diagnózis és a kezelés előrehaladása

Maria E. CRAIG,MBBS PhD
FRACP MMed (ClinEpid)
Endokrinológiai Intézet
és Diabetes, The Children's
Kórház Westmeadben
A gyermekgyógyászat fegyelme és
Gyermekegészségügy, University of
Sydney, Ausztrália
Nőiskola és
Gyermekegészségügy, Egyetem
Új-Dél-Wales
AUSZTRÁLIA

Monogén cukorbetegség:
a diagnózis előrehaladása
és a kezelés

A cukorbetegség heterogenitása jól megalapozott, több mint 40 évvel ezelőtti leírás egy serdülőkorban vagy korai felnőttkorban jelentkező, enyhe, családias cukorbetegségben szenvedő személyek egy alcsoportját írja le. 1,2 Mivel a betegség klinikailag hasonlított az inzulinfüggő cukorbetegségre, amely jellemzően idősebb felnőtteknél jelentkezik, az altípus „fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegségének” (MODY) vált ismertté. 2 Az erős családi természet, az autoszomális domináns öröklődéssel együtt sugallta a MODY genetikai alapját, bár néhány év múlva felfedezték az egygénes mutációkat, amelyek a monogénes cukorbetegség különböző formáit okozták. 3-6 A mai napig a monogénes cukorbetegség több mint 20 különböző genetikai altípusát azonosították, változó fenotípusokkal és öröklődési mintákkal. A családokon belül az öröklés kifejezhető domináns, recesszív vagy nem-mendeli tulajdonságként, vagy de novo mutációként. A genetikai diagnózisnak fontos klinikai következményei vannak, mivel jelentősen befolyásolhatja az érintett személy kezelését, lehetővé téve a betegség lefolyásának előrejelzését és irányítva a megfelelő terápiát.

A monogénes cukorbetegség epidemiológiája

A monogénes cukorbetegség a gyermekgyógyászati diabétesz eseteinek körülbelül 1–5% -át teszi ki, 7–10, bár az eset megállapítása a lehetséges diagnózis felismerésétől és a genetikai tesztek elérhetőségétől függ. Míg a legtöbb genetikailag igazolt, monogénes cukorbetegségben szenvedő gyermek korábban hibásan diagnosztizálták, hogy 1-es, vagy ritkábban 2-es típusú cukorbetegségben szenvednek, a genetikai tesztek fokozott ismerete és elérhetősége valószínűleg javítja a diagnózist, és ezért a legújabb prevalencia-becslések pontosságát. 8,12

A felnőttek körében viszonylag kevés az adat, amely a monogénes cukorbetegség epidemiológiáját vizsgálja. Egy 45 éves kor előtt cukorbetegséggel diagnosztizált fiatal felnőttek brit felmérésében a MODY (3%) 13 aránya hasonló volt a gyermekgyógyászati vizsgálatokhoz. Mindegyik mutációval rendelkezett a hepatocita magfaktor 1 α (HNF1A) génjében (HNF1A-MODY), ami 84 eset/millió populáció prevalenciára utal (95% konfidencia intervallum [CI], 31-136). A szerzők extrapolálták, hogy az Egyesült Királyságban legalább 5000 HNF1A-MODY eset volt, amelyek 90% -át nem diagnosztizálták. Gesztációs diabetes mellitusban szenvedő nőknél a glükokináz (GCK-MODY) mutációinak előfordulása körülbelül 0,5% és 1% között van. 14,15

Mikor kell figyelembe venni a monogénes cukorbetegséget

A monogénes cukorbetegség legtöbb esete izolált cukorbetegségként jelenik meg, ezért általában helytelenül diagnosztizálják vagy 1, vagy 2 típusú cukorbetegségként. A monogénes cukorbetegség diagnózisát olyan cukorbetegeknél kell figyelembe venni, akiknél atipikus megjelenés mutatkozik, különösen, ha az alábbi jellemzők közül egy vagy több fennáll:

(én) 6 hónapos kor előtt jelentkező cukorbetegség (mivel az 1-es típusú cukorbetegség ebben a korcsoportban rendkívül ritka);
ii. A cukorbetegség erős családi kórtörténete (például egyik szülőnél és más első osztályú rokonoknál);
iii. Negatív autoantitestekkel rendelkező cukorbetegség (különösen, ha a cukorbetegség diagnózisakor mérik);
iv. Megőrzött β-sejt funkció, alacsony inzulinigénnyel és detektálható c-peptiddel (akár vérben, akár vizeletben) 5 vagy több évvel a diagnózis után;
v. A 2-es típusú cukorbetegség klasszikus jellemzőinek hiánya (elhízás, inzulinrezisztencia/acanthosis nigricans, magas kockázatú etnikai csoport);
vi. Enyhe koplalás, nonprogresszív hiperglikémia;
vii. Extrapancreaticus jellemzőkkel társuló cukorbetegség (például vese ciszták vagy süketség)

Ezeket a jellemzőket nem szabad külön tekinteni, mivel a klinikai fenotípus a MODY különböző formáin belül és között változhat, és átfedések lehetnek az 1. és 2. típusú cukorbetegség jellemzőivel. Különösen, bár a MODY-ban szenvedő egyének többsége nem elhízott, az elhízás jelenléte nem zárja ki a MODY diagnózisát. Az elhízást és a hiperinsulinémiát egyaránt megfigyelték a MODY különböző formáiban szenvedő embereknél. 16.

A monogénes cukorbetegség osztályozása

A monogénes cukorbetegség két fő formája az újszülöttkori diabetes mellitus (NDM) és a fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegsége (MODY). A monogénes cukorbetegség különböző formái fő patogén mechanizmusaik szerint is osztályozhatók: a hasnyálmirigy fejlődésének genetikai hibái, a β-sejtek működése, az inzulinhatás és a β-sejtek pusztulása. Ezeknek a mutációknak a működési helye a magban, a sejtmembránban, a citoplazmában, a lizoszómában, az endoplazmatikus retikulumban vagy a mitokondriumban lokalizálódik. 17 Ezenkívül számos genetikai szindróma társul a cukorbetegséggel vagy a súlyos inzulinrezisztenciával (IR). A monogénes cukorbetegség gyakori formáit, amelyek jellemzően serdülőkorban vagy felnőttkorban jelentkeznek, az I. táblázat mutatja (100. oldal); az újszülöttkori vagy csecsemőkori időszakban megjelenő altípusokat a III. táblázat mutatja (102. oldal), az IR-szindrómákat pedig a II. táblázat (101. oldal). A MODY nagyobb gyakorisága miatt, mint az NDM, az előbbivel foglalkozunk először.

A fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegsége

Három gén felelős a MODY esetek többségéért (GCK, HNF1A és HNF4A) (I. táblázat), míg a gének sokféle tartományában található mutációk az autoszomális domináns cukorbetegség ritkább formáit okozzák. A fő MODY altípusok jellemző kezdeti életkoruk, glikémiás mintázatuk és kezelésük szerint különböznek egymástól. Noha a legtöbb forma öröklődik domináns tulajdonságként, számos gén sporadikus de novo mutációja monogén cukorbetegséget okozhat. 18.

♦ Glükokináz gén mutációk (GCK-MODY, MODY2)
A glükokináz enzim a β-sejt glükóz szenzor; katalizálja a glükóz foszforilezését (a glikolízis első lépése), ezért kulcsszerepe van a glükóz anyagcseréjének szabályozásában. A glükokináz a májban és a β sejtekben expresszálódik; ezekben a szövetekben a glükóz metabolizmusának sebessége az enzim aktivitásának függvénye. A heterozigóta inaktiváló mutációk a GCK-ban glükokináz-hiányhoz vezetnek, ami az inzulin szekréciójának megemelkedett glükóz-küszöbét és enyhe nonprogresszív hiperglikémiát eredményez. Habár születéskor jelen van, a hiperglikémiát gyakran először véletlenül észlelik az élet későbbi szakaszaiban. Az érintett egyének tünetmentesek, mert az enyhe hiperglikémia nem okoz ozmotikus tüneteket. Nem ritka, hogy egy szülőt vagy rokonát nem diagnosztizálják vagy téves diagnosztizálják a 2-es típusú cukorbetegségben.

I. táblázat. A serdülőkorban vagy felnőttkorban bekövetkező monogénes cukorbetegség osztályozása és klinikai jellemzői.

A GCK-MODY a monogénes cukorbetegség leggyakoribb altípusa a gyermekpopulációban. 8 Az éhomi vércukorszint általában a károsodott éhomi glükóztartományban van (5,6-6,9 mmol/l), és a vércukorszint általában kis mértékben növekszik (19 A glikált hemoglobin (HbA1c) enyhén emelkedik, de jellemzően 7,5% alatt, ugyanakkor szabad a zsírsavak (FFA-k) száma csökken, 20 ami arra utal, hogy a hiperglikémia és az inzulinszekréció hátterében a megnövekedett inzulinérzékenység kompenzációs mechanizmusa van. Ez ellentétben áll a 2-es típusú cukorbetegséggel, ahol az FFA-k általában megemelkedtek. további bizonyítékokkal szolgálhat a diagnózis felállításához és támogatja a genetikai vizsgálatokat.

Mivel a hiperglikémia enyhe és nem progresszív, a GCKMODY ritkán társul a cukorbetegség klinikailag jelentős vaszkuláris szövődményeivel. A kezelés nem szükséges, kivéve terhesség alatt, amikor az inzulinkezelés ajánlott, ha a magzat nem örökli a GCK-mutációt. 22.

HNF1A-MODY (MODY3) és HNF4A-MODY (MODY1)

A HNF1A heterozigóta mutációi a leggyakoribb oka a családi tüneti monogénes cukorbetegségnek, 9,10,18, míg a heterozigóta HNF4A mutációk sokkal ritkábbak. Mind a HNF1A–, mind a HNF4A-MODY esetében a károsodott glükóz tolerancia jellemzően serdülőkorban vagy korai felnőttkorban jelentkezik. A betegség korai szakaszában az éhomi vércukorszint normális lehet, de étkezés után vagy OGTT alatt 2 órával a vércukorszint fokozatosan növekszik (> 5 mmol/l). 19 A betegség előrehaladtával a betegek tünetekké válnak (polyuria, polydipsia esetén), és éhomi hiperglikémia alakul ki, de a ketózis ritka a tartós maradék inzulin szekréció miatt. A HNF1A-ban mutációkat hordozó embereknek nagy a kockázata a MODY kialakulásának; A heterozigóták 63% -ánál 25 éves korig, a többségnél (96%) 55 éves korig alakul ki cukorbetegség. 23

A HNF4A-ban R76W-mutációval rendelkező heterozigóta egyének a Fanconi renotubularis szindróma atipikus formáját is kialakíthatják, hypercalciuria és nephrocalcinosis mellett. 24 A cukorbetegség krónikus szövődményeinek kockázata magas, és összefügg a glikémiás kontrolltal. 25 A mikrovaszkuláris szövődmények (retinopathia, nephropathia, neuropathia) gyakorisága hasonló az 1. és 2. típusú cukorbetegségben szenvedőkéhez, és a HNF1A mutációk a kardiovaszkuláris mortalitás fokozott kockázatával járnak. 26 A HNF1A és HNF4A mutációk miatt MODY-ban szenvedő betegek kezdetben étrend-módosítással kezelhetők, bár végül farmakológiai kezelésre lesz szükségük, mivel glikémiás kontrolljuk idővel romlik. A szulfonilkarbamidok az első vonalbeli kezelés, mert alacsony dózissal (felnőtteknél a szokásos kezdő adag egynegyede) kezdhetők a hipoglikémia elkerülése érdekében. Feltéve, hogy nem alakul ki számottevő hipoglikémia, a betegek alacsony dózisú szulfonilureákkal évtizedekig fenntarthatók. Egy nemrégiben végzett, randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben egy glükagonszerű peptid (GLP-1) agonistát és egy szulfonilureát hasonlítottak össze, alacsonyabb éhomi glükózszintet mutatott azoknál, akiket GLP-1 agonistával kezeltek. 28.

II. Táblázat. A súlyos inzulinrezisztencia (IR) szindrómáinak osztályozása.

A cukorbetegséghez kapcsolódó genetikai szindrómák

Számos genetikai szindróma társulhat az inzulinrezisztenciával és az 1-es vagy a 2-es típusú cukorbetegséggel, beleértve a Turner-szindrómát, a Prader-Willi-szindrómát, a Klinefelter-szindrómát, a Down-szindrómát és a Friedreich-féle ataxiát. 29 Ezeket a körülményeket nem tárgyaljuk tovább, míg a komplex szindrómákhoz kapcsolódó ritka monogén rendellenességeket a II. Táblázat foglalja össze. A szindrómák akár NDM-kor, akár később az életben jelentkezhetnek. Bár kezdetben diétás módosítással és orális szerekkel történő kezelés alkalmazható, ezeknek a rendellenességeknek a többségéhez általában inzulinra lesz szükség. Noha ezek az állapotok együttesen a cukorbetegség kis részét képviselik, fontos figyelembe venni a monogén rendellenesség lehetőségét, amikor a cukorbetegség multisystem extrapancreaticus jellemzőkkel társul.

Mitokondriális cukorbetegség

A mitokondriális cukorbetegség leggyakoribb formáját az m.3243A> G mutáció okozza a mitokondriális DNS-ben. A cukorbetegség kezdete alattomos, de a betegek körülbelül 20% -ának akut megjelenése van, még diabéteszes ketoacidózis esetén is. 30 A cukorbetegség általában felnőttkorban jelentkezik, bár gyermekkorban és serdülőkorban jelentkezhet. A korai kialakulású cukorbetegség az m.3243A> G mutációval társul, és olyan multiorganikus betegségek jellemzője lehet, mint például a Kearns-Sayre szindróma (oftalmoplegia, a retina pigmentációjának degenerációja, kardiomiopátia, süketség), a MELAS szindróma (myopathia, encephalopathia, tejsav) acidózis és agyvérzés) és Pearson velő-hasnyálmirigy-szindróma. A behatolás magas, a mutációs hordozók többségénél 70 éves korig cukorbetegség alakul ki. Az érintett nőstények mindig továbbadják a mutációt, de nem befolyásolhatják, míg a hímek nem. A kezdeti terápia diétával vagy orális hipoglikémiás szerekkel történhet, de az inzulinra általában hónapok vagy évek alatt van szükség. A metformint kerülni kell, mivel zavarja a mitokondriális funkciót, és tejsavas acidózis epizódokat válthat ki.

III. Táblázat (a jobb és a jobb oldalon). Az újszülötteknél és a korai gyermekkorban kialakuló monogénes cukorbetegség osztályozása és klinikai jellemzői.

Újszülöttkori cukorbetegség

♦ Újszülöttkori cukorbetegség miatt INS mutációk
A preproinsulin génben (INS) a heterozigóta kódoló mutációk jelentik a PNDM második leggyakoribb okát a KATP csatorna mutációi után. A mutáció általában egy rosszul összehajtott proinsulin molekulát eredményez, amely csapdába esik és felhalmozódik az endoplazmatikus retikulumban, ami endoplazmatikus retikulum stresszhez és β-sejt apoptózishoz vezet. 37 A KATP csatorna mutációival rendelkező csecsemőkhöz hasonlóan az intrauterin növekedési retardáció a jellemző; azonban a cukorbetegség valamivel később jelentkezik INS mutációkban szenvedőknél, és a mutáció közvetlen következményeként nem alakulnak ki neurológiai jellemzők.

♦ Újszülöttkori cukorbetegség a GCK mutációk miatt
A GCK mutációi összességében a PNDM-esetek körülbelül 2-3% -áért felelősek. 31 A heterozigóta GCK mutációk miatt a CGK-MODY aszimptomatikus fenotípusával szemben a homozigóta vagy az összetett heterozigóta mutációk megakadályozzák a β sejtek inzulin szekrécióját a hiperglikémia hatására. A diagnózist figyelembe kell venni azoknál az újszülötteknél, akiknél az élet első napjaiban cukorbetegség alakul ki, és akiknek szülei tünetmentesen enyhe hiperglikémiában szenvednek (és heterozigóta mutációkat hordoznak a GCK-ban). A KCNJ11 és az ABCC8 mutációktól eltérően a betegek nem reagálnak a szulfonilurea terápiára, és egész életen át tartó inzulin kezelésre van szükség.

♦ Az újszülöttkori cukorbetegség egyéb okai
Az újszülöttkori és csecsemőkorban kezdődő cukorbetegség egyéb okainak klinikai jellemzőit a III. Táblázat mutatja. A KATP-csatorna NDM-en kívül minden egyéb okot szubkután inzulinnal kell kezelni. A hasnyálmirigy aplasiájában/hypoplasiájában szenvedő betegeknél exokrin hasnyálmirigy-kiegészítőkre is szükség van.

♦ Újszülöttkori cukorbetegség kezelése
Az NDM kezdeti kezelése magában foglalja az anyagcsere stabilizálását (mivel sok esetben súlyos kiszáradás, sikertelenség és diabéteszes ketoacidózis fordul elő). Kezdetben meg kell kezdeni az inzulinkezelést, és a lehető leghamarabb el kell küldeni a mintát a molekuláris genetikai diagnózis érdekében. Számos laboratórium gyors (1-2 héten belül) eredményt ad arról, hogy a csecsemő mutációval rendelkezik-e a KCNJ11 vagy az ABCC8-ban, ebben az esetben nagy dózisú szulfonilurea-kezelést kell kezdeni.

A KATP csatorna mutációiban szenvedő betegek többsége (90%) átkerülhet az inzulinról a szulfonilurea terápiára. A szükséges dózisok magasak (mg/testtömeg-kilogramm alapján), összehasonlítva a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttekkel. A tipikus dózis 0,5-1,0 mg/kg/nap glibenklamid, bár magasabb dózisokra lehet szükség. A fő mellékhatások a hipoglikémia, az átmeneti hasmenés és a fogfestés. A szulfonilkarbamid-gyógyszerek behatolhatnak a vér-agy gátba, és vannak bizonyítékok arra, hogy a szulfonil-karbamid terápia részben javíthatja a kapcsolódó neurológiai tüneteket 38; emiatt a dózisskála magasabb tartománya ajánlott DEND vagy iDEND szindrómában szenvedő betegek számára. A TNDM esetében a glibenklamid sokkal alacsonyabb kezdő adagja javasolt (0,05 mg/kg/nap); Gyakran szükség van felfelé vagy lefelé kúposra, és végül a terápia megszűnik a TDNM megoldásával. Az INS mutációk miatt NDM-ben szenvedő betegek nem reagálnak a szulfonilureás terápiára, ezért inzulinkezelésre van szükség.

Monogén inzulinrezisztencia szindrómák

A súlyos IR ritka monogén formái cukorbetegséget is okozhatnak, bár a cukorbetegség kevésbé gyakori, mint a monogén rendellenességekben, amelyek β-sejtek elégtelenségéhez vezetnek, különösen a pubertás kezdete előtt. Patofiziológiájuk szerint osztályozva az IR három tág csoportját különböztetik meg: elsődleges inzulinjelzési hibák, IR a zsírszöveti rendellenességek miatt másodlagos és az IR mint komplex szindrómák, köztük a ciliopathiával összefüggő cukorbetegség. 39 A rendellenességek genetikai, klinikai és biokémiai jellemzőit e három csoportban a II. Táblázat mutatja be.

Az IR-szindrómák jellemzői közé tartoznak a mérsékelt vagy súlyos acanthosis nigricanok, amelyek jelentős elhízás hiányában jelentősen megemelkedett szérum inzulin koncentrációval vagy magas inzulinigénnyel társulnak cukorbetegeknél. A női betegek serdülőkorban gyakran jelentkeznek petefészek-hiperandrogenizmussal, ami nemi torzítást eredményez a diagnózisban. Változó egyéb klinikai jellemzők segíthetnek a specifikus genetikai tesztek irányításában (lásd a II. Táblázatot).

A lipodystrophiák terápiájának alappillére az alacsony zsírtartalmú, néha hipokalorikus étrenddel kapcsolatos étrendi tanácsadás, amelynek célja az anyagcsere-zavarok enyhítése. Részleges lipodisztrófia esetén az inzulinérzékenyítők, például a metformin és a glitazonok hatékonyak lehetnek. Rekombináns leptint használtak súlyos veleszületett lipodystrophiában szenvedő betegek kezelésére. 40

A monogénes cukorbetegség vizsgálata - indoklás

Következtetések

A molekuláris genetika fejlődése hozzájárult a cukorbetegség heterogenitásának feloldásához és a klinikailag elkülönülő alcsoportok azonosításához. Bár jelenlegi megegyezésünk szerint a monogénes cukorbetegség a cukorbetegség eseteinek legfeljebb 5% -ához járul hozzá, a diagnózis klinikai következményei az egyén és családja számára támogatják a genetikai tesztek alkalmazását meghatározott esetekben. Különösen az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség klasszikus jellemzőinek hiánya, a betegség korai megjelenése 6 hónapos életkor előtt és az extrapankreatikus jellemzők jelenléte indokolttá teszi a cukorbetegség genetikai formájának megfontolását. A fenotípus gondos jellemzése fontos a specifikus gének teszteléséhez. ■

Kulcsszavak: c-peptid; családi; glükokináz; máj magfaktor; inzulin; MODY; monogénes cukorbetegség; újszülöttkori cukorbetegség; szulfonilkarbamid