A piócáktól a személyre szabott orvoslásig: kialakuló koncepciók a policitémia vera kezelésében

Absztrakt

Bevezetés

1. táblázat: A polycythemia vera megértésének, diagnózisának és kezelésének mérföldkőnek számító vizsgálatai.

Fejlődő fogalmak a diagnózisban

A policitémia vera diagnózisának felállítása

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) nemrég kiadta az MPN felülvizsgált osztályozását, amelyben fontos változásokat vezettek be a 2008-as verzióhoz (2. táblázat) .8 A 2008-as verzióban a legmeggyőzőbb újítás a JAK2V617F és a „hasonló” mutációk bevezetése volt. (a betegek 3% –4% -ában a JAK2 exon 12 bevonása) mint fő diagnosztikai kritérium.63 Bár a JAK2V617F mutáció az esetek több mint 95% -ában társul a PV-hez, ez nem jelent egyértelmű diagnózist, mivel 50% -ban is megtalálható Az ET és a PMF 60% -a. A JAK2V617F alkalmazása a klonális mieloproliferáció markerként azonban nagyban megkönnyíti a PV megkülönböztetését reaktív vagy veleszületett eritrocitózistól.

2. táblázat. A WHO 2016-ban felülvizsgálta a policitémia vera diagnosztikai kritériumait

Ezek a megállapítások jelentették a gerincét a WHO-kritériumok 2016-os felülvizsgálatának, ahol a főbb változások kisebb kritériumként tekintették a hemoglobin/hematokrit küszöbszintjét, a BM biopszia legfőbb kritériumra történő emelését és az endogén erythroid kolónia vizsgálat elhagyását16 (2. táblázat). A szubnormális eritropoietin szint továbbra is az egyetlen kiegészítő kritérium, bár az esetek több mint 20% -ában a normál tartományba esik. Azt állították, hogy ezek az új kritériumok elősegíthetik a BM biopszia fokozottabb alkalmazását az eritrocitózis diagnosztikai útjában. Azonban azokban a JAK2 mutált esetekben, amelyek hemoglobinszintjét teljesítik a 2008-as kritériumoknak, biopsziára nincs szükség a diagnózis felállításához, bár ajánlott lehet, főleg fiatalabb személyeknél, a kiindulási fibrózis felmérése, amely a PPV-MF-re való gyorsabb progressziót jósolja.17 Ezzel szemben a biopszia akkor kötelező, ha a hemoglobin/hematokrit a 2016-os kritériumok által meghatározott alsó küszöbszintnél van, és a korai PV-t meg kell különböztetni a JAK2V617F mutált ET-től. Az ET-vel való téves diagnosztizálás azt jelentené, hogy sok beteg csak a hematokrit optimálisabb kontrollját kapja meg.18

A polycythemia vera myelofibrosisra való transzformáció diagnózisa

A polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF) a PV természetes evolúcióját képviseli. A diagnosztikai kritériumokat a Nemzetközi Munkacsoport - Myeloproliferatív neoplazmák kutatása és kezelése (IWG-MRT) szakértői konszenzusa vázolta fel (3. táblázat) .19 A fő kritérium a 2. vagy annál magasabb fokú BM fibrosis kialakulása (európai skálán; 20 ≥ 3. fokozat a hagyományos skálán21) a PV korábbi diagnózisával összefüggésben. Érdemes megjegyezni, hogy a WHO 2016-os felülvizsgálata felsorolja a BM fibrózis szemikvantitatív osztályozásának kritériumait 0 és 3 közötti skálán. További változók, amelyek közül kettő szükséges a diagnózis felállításához: 1) vérszegénység vagy a phlebotomia szükségességének tartós elvesztése és/vagy citoreduktív terápia; 2) leukoeritroblasztikus perifériás vér; 3) a splenomegalia új megjelenése vagy progressziója; 4) alkotmányos tünet (ek) kialakulása.

3. táblázat. Az IWG-MRT diagnosztikai kritériumokat ajánlott a polycythaemia utáni vera myelofibrosisra.19

Számos kis (Cerquozzi és Tefferi által áttekintett) történelmi sorozat és egy nemrégiben készült, érett túlélési adatokkal végzett nagy tanulmány alapján 23 a myelofibrosis transzformációjáig eltelt idő mediánja 8,5 és 20 év között mozog, és a kumulált kockázat 6% -ról 14% -ra 26% -ra nő a kezdeti diagnózis után 10, 15, illetve 20 évvel. Idősebb életkor, leukocytosis, magas JAK2V617F allélterhelés (amely általában tovább nő az átalakulással együtt), 2524 splenomegalia és thrombocytosis mind a PPV-MF fokozott kockázatával függ össze.2623 Újabban a BM fibrosis független értéke a PV17 diagnózisakor és a maszkos PV klinikai fenotípusát felismerték. 526 PV-ben szenvedő beteg közül 14% -nál volt 1. fokú fibrózis; ezt a csoportot a tapintható splenomegalia nagyobb prevalenciája és a nyilvánvaló mielofibrosis kialakulásának nagyobb kockázata jellemezte [incidencia arány (IR) 2,2/100 betegév, szemben 0,8 fibrózis nélküli betegeknél] .17 Ezenkívül a PPV-be történő transzformáció együttes aránya -MF és AL szignifikánsan magasabb volt a maszkos PV-ben szenvedő betegeknél, mint a nyilvánvaló PV (1,60 vs. 0,97/100 betegév). Az előzetes bizonyítékok azt sugallják, hogy a 12. kromoszóma rendellenességei nagyobb valószínűséggel társulnak a PPV-MF-re való továbbjutáshoz.27

A PPV-MF előfordulása a PV túlélésének drámai rövidülését jelenti, körülbelül 6 éves mediánra, a korrigált kockázati arány (HR) 2,17,26. A krónikus PV fázis hosszabb (> 10 év) időtartama a rövidített túléléssel is jár a PPV-MF-be történő transzformáció után (HR 2,26) .28 Dinamikus prognosztikai modell szerint a 3 független változó bármelyikének (vérszegénység, trombocitopénia és leukocitózis) jelenléte 4,2-szeresére növelte a halál kockázatát; különösen a vérszegénység előfordulása a PPV-MF-nél a rövidített túléléssel volt összefüggésben (nem anémiás betegeknél 1,9 vs. 6,6 év) .26 A klinikai gyakorlatban és a klinikai vizsgálatokban azonban általában a PPV-MF betegek 3029 prognosztikai értékelését végzik. az eredetileg a PMF számára kifejlesztett nemzetközi prognosztikai pontozási rendszerrel (IPSS) és a dinamikus nemzetközi prognosztikai pontozási rendszerrel (DIPSS). 3231 Valójában ezeket a pontszámokat nem validálták a PPV-MF-ben, és előfordulhat, hogy nem teljesítenek megfelelően a különböző kockázatok megkülönböztetésében. kategóriák. 3332 Végül, bár a PPV-MF mutációs tájának hasonlóságai vannak a PMF-fel, 34 szemben a PMF-mel, a mutációk csekély hatással voltak a prognózisra.

A robbanási fázisba történő transzformáció diagnózisa

Konszenzust sikerült elérni a PV (és más MPN) gyorsított és blasztfázisú betegségének meghatározásában, mivel perifériás vagy BM robbanásszázalék 11% -19%, illetve több mint 20% jellemzi. A becslések szerint az AL 2, 5, és több mint 10% 10, 15 és 20 évesen. 3623 A leukémiás transzformáció kockázati tényezői közé tartozik az időskori életkor, a leukocitózis, a splenomegalia és a kóros kariotípus. 2332 Nincs specifikus prediktív molekuláris marker robbanásváltás; érdekes módon a leukémiás blasztok a JAK2 vad típust eredményezhetik, ami egy nem rokon leukémiás klón megjelenésére utal.

1. ábra: A betegség terhe egy policitémia verában szenvedő betegnél. Megjelenik a híres Uomo Vitruviano rajz Leonardo da Vinciből (1490), amelyet az ókori római építészről, Vitruviusról neveztek el. Itt az ideális ember tökéletesen be van írva négyzetbe és körbe. Az ábrán ezt a fogalmat használják annak a modern megközelítésnek a megfelelőségére, amely PV-ben szenved, és amely ideális esetben figyelembe veszi a betegséggel kapcsolatos szempontok sokaságát.

Fejlődő fogalmak a policitémia verára való hajlam megértésében

A polycythemia vera, mint minden MPN, családi aggregációt mutat, amelynek alapján kiszámították, hogy az első fokú rokonok 5-7-szer nagyobb kockázattal járnak az MPN kialakulásában, mint az általános populáció. 4645 Klinikai megjelenés, a trombózis és a túlélés aránya A családi esetek száma hasonló a sporadikus MPN-hez. 4746 A JAK2V617F mutáció szomatikusan szerezhető be PV családi eseteiben, mint szórványos betegeknél. Az MPN családi aggregációjának genetikai alapja még nem tisztázott, bár valószínű, hogy a betegek öröklik valamilyen hajlamot az egyik vezető mutáció megszerzésére.46 Sporadikus esetekben a JAK2 46/1 haplotípust összefüggésbe hozták a JAK2V617F megszerzésével. mutáció. 4948 A PV magas előfordulási gyakoriságát írták le az askenázi zsidó származások körében, 50 de a genetikai háttérre vonatkozóan nincsenek nyomok.

Nem figyeltek meg összefüggést a PV túlzott kockázata és a véradás vagy az adományozás gyakorisága között egy 1,4 millió donor bevonásával végzett vizsgálatban, 51 cáfolva a korábbi, kisebb sorozatokban megjelenő jelentéseket.52

Fejlődő fogalmak a betegkezelésben

Kockázatrétegzés

A polycythemia vera a várható élettartam csökkenésével jár, elsősorban a hematológiai progresszió és a kardiovaszkuláris események miatt.533623 A legérettebb túlélési adatok elemzése egyértelműen a rövidebb várható élettartamot mutatja. A Mayo Klinikán követett 337 beteg közül, akiknek 44% -a meghalt, a medián túlélés 14,1 év volt; szignifikánsan rövidebb, mint a kontroll populáció. 23 A teljes túlélés kockázati tényezői, az októl függetlenül, az időskori életkor, a leukocytosis, a vénás trombózis és a kóros kariotípus. A túlélés mediánja magas és alacsony kockázatú betegeknél 10,9, illetve 27,8 év volt23 (4. táblázat). Ezt a pontszámot azonban nem használják a klinikai gyakorlatban történő döntéshozatalhoz.

4. táblázat: A kockázati rétegződés kritériumai a policitémia verában.

5. táblázat: Polycythemia vera válaszkritériumai az ELN és az IWG-MRT konszenzus szerint.75

Érdekes módon a fent idézett MPN mérföldkő vizsgálatban a betegek által jelentett legfontosabb kezelési célok a betegség előrehaladásának lassítása/késleltetése (25%), a trombózis megelőzése (24%), a normál vérkép normalizálása (18%), a az élet (12%), a tünetek javulása (9%) és a hematokrit szint kevesebb, mint 45% (6%) fenntartása.

Fejlődő koncepciók a PV-ben szenvedő betegek kezelésében

Az alapkoncepció: a kockázat által elfogadott citoreduktív terápia

A PV-ben szenvedő betegek jelenlegi kezelési ajánlásai néhány randomizált vizsgálatra és számos konszenzusos/klinikai gyakorlati indikációra támaszkodnak. A kezelés első célja a hematokrit és a hozzá tartozó vér viszkozitás csökkentése a trombózis kockázatának minimalizálása érdekében. Egy szeminalis megfigyelési tanulmányban Pearson beszámolt arról, hogy a trombózis előfordulása közvetlenül nőtt, ha a hematokrit 45% fölötti volt .77 Ez a tanulmány azt állította, hogy a hematokrit ezen szintje az optimális irányítási cél, de az American Society gyakorlati mintáinak felmérése hematológiai tagok közül kiderült, hogy a gyakorlatban az ilyen hematokrit küszöböt csak az orvosok kisebbsége alkalmazta, míg 16% inkább az 50% -os célt fogadta el .78 Csaknem 40 év kellett ahhoz, hogy áttérhessünk egy megfigyelésről/ajánlásról egy bizonyítékokon alapuló iránymutatás. A Cyto-PV vizsgálat véletlenszerűen 365 PV-s beteget osztott be, függetlenül a kockázati kategóriától (kb. Egyharmaduk alacsony kockázatú volt) és a kezeléstől (flebotomia, hidroxi-karbamid vagy mindkettő), 45% vagy 45% alatti célszintre - 50% .79 Eredmények azt mutatták, hogy a magasabb hematokritszintű betegeknél a szív- és érrendszeri események miatt a halálozás aránya négyszeresére nőtt, szemben a 45% -nál alacsonyabb szinten tartottakkal .79 Alacsonyabb hematokritszint (ideális esetben

6. táblázat: A hidroxiureával szembeni rezisztencia/intolerancia meghatározása a policitémia verában az ELN konszenzus szerint.92

A cél hematokrit szint fenntartásának módja a kockázati kategóriától függ. Az alacsony kockázatú betegek számára a phlebotomia továbbra is a kezelés sarokköve. Nagy rizikójú betegek számára ajánlott a hidroxi-karbamid vagy a-interferon-citorukció. A citoredukció alacsony kockázatú betegeknél is javallt a progresszív leukocytosis (formálisan nincs meghatározva a küszöb) és a thrombocytosis (általában 1–1,5 millió/mm felett), a tüneti splenomegalia és/vagy a rokkantsági tünetek kezelésére. A nem randomizált PVSG-08 vizsgálatban81, amely 51, még nem kezelt beteget vett be, a hidroxiurea alkalmazásához a PVSG-01 vizsgálat phlebotomiás karjához képest szignifikánsan alacsonyabb trombózis fordult elő (6,6% vs. 14% 2 év alatt). ) .40

Második vonalbeli terápia: JAK2 gátlás

A legtöbb beteg elég jól jár a hidroxiureával a betegség teljes időtartama alatt; azonban 15% –20% bizonyos intoleranciát vált ki, vagy idővel rezisztenssé válik a gyógyszerrel szemben. 9190 A rezisztens vagy intoleráns betegek azonosítására általában konszenzusos kritériumok alkalmazhatók. A válasz retrospektíven a halál és a PPV-MF és AL.90 átalakulásának megnövekedett kockázatával társult

A jövő kielégítetlen igényei és perspektívái

Diagnosztikai kritériumok: túl nyugodt, túl szelektív?

A PV korai diagnosztizálása rendkívül fontos a trombózis kockázatának minimalizálása érdekében a hematokrit elleni védekezésre szolgáló intézkedések azonnali elfogadásával, a thrombocyta-ellenes terápia intézményével és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők korrekciójával. A JAK2 mutáció genetikai tesztjeinek elérhetőségének és a felülvizsgált WHO 2016 kritériumoknak köszönhetően a korai diagnózis lehetséges. Bár a 2016-os kritériumok által meghatározott alacsonyabb hemoglobin-küszöbszint alkalmazása nem megfelelő vizsgálatokat eredményezhet szerény, de tartós, megnövekedett hemoglobinszintű alanyokban nyilvánvaló ok nélkül, „Párizs tömeges”, és a trombózis megelőzésére gyors intézettel terápia igazolja a többletköltségeket.

Hogyan lehet kezelni a betegség progressziójának kockázatát

Az örökléssel járó probléma egy szomatikus betegségben

A diagnosztikai munka során minden PV-beteg esetében kiterjedt családi anamnézist kell szerezni. Az a tudat, hogy a PV, más MPN-khez hasonlóan, csoportosulhat a családban, nagy aggodalomra ad okot a PV-betegek szülei számára. Az MPN genetikai alapjának és a családtagok szűrésének bővebb ismerete a jövőben lehetővé teheti a betegség korai fázisainak azonosítását. Jelenleg azonban a szülőket el kell kerülni, hogy különben egészséges utódokon végezzenek felesleges vizsgálatokat, beleértve a vezető mutációkat vagy a csíraváltozatokat, például a 46/1 allélt.

Ki a „kezelésre szoruló beteg”?

Antitrombotikus profilaxis: alacsony dózisú aszpirin, antikoaguláns vagy mindkettő?

Az ECLAP-vizsgálatból származó bizonyítékok55 az alacsony dózisú aszpirin ajánlásához vezettek minden PV-ben szenvedő betegnél (hacsak nem ellenjavallt), és ez minden bizonnyal hozzájárult az azóta megfigyelt eredmény javulásához. A visszatérő trombózis aránya és az alacsony kockázatú betegeknél fennmaradó kockázat azonban továbbra sem kielégítően magas, ezért mind az elsődleges, mind a másodlagos profilaxis újszerű megközelítéseinek tanulmányozását meg kell indítania. Nem PV-ben szenvedő betegek vizsgálatai alapján feltételezhető, hogy az aszpirin naponta kétszer hatékonyabb az artériás, esetleg vénás trombózis ellen, mint naponta egyszer, de ezt még mindig be kell bizonyítani, csakúgy, mint a szájon át alkalmazott kombinált terápia hozzáadott értékét. antikoagulánsok olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vénás események voltak. Az antikoaguláns profilaxis időtartama bizonyos körülmények között, például SVT vagy tüdőembólia, a sztatinok hozzáadott értéke és az új közvetlen orális antikoaguláns szerepe mind olyan kérdés, amellyel a prospektív vizsgálatok során foglalkozni kell.

Szeretnénk vagy szükségünk van molekuláris remisszióra?

Az imatinib és más TKI-k által előidézett BCR-ABL negativizáció krónikus mielogén leukémiában képviseli a PV grálját is. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a JAK2V617F allél redukciója/eliminációja nem feltétlenül jelzi a gyógyulást, mivel a JAK2V617F megszerzését megelőző más mutáns klónok, valamint a hematológiai rendellenességek még az interferon106 és ruxolitinib által indukált teljes molekuláris remisszióban szenvedő betegeknél is fennmaradhatnak. 107 Ezért, bár a JAK2V617F mutált sejtek eliminálása minden bizonnyal az új terápiák célját képezi, a molekuláris válaszok hatása a betegség természetes kórtörténetére továbbra is bizonytalan, és további vizsgálatokra van szükség.

Ami elérhető?

A ruxolitinib az első és egyetlen JAK2-gátló, amelyet másodlagos kezelésként engedélyeztek PV-ben; folyamatban van egy másik fázisú vizsgálat egy másik JAK2-gátlóval, a momelotinib-szel (klinikai vizsgálatok.gov azonosítója: 019898828). A potenciálisan aktív gyógyszerek alternatív osztályát a hiszton-dezacetiláz inhibitorok alkotják. A Vorinostat rosszul tolerálható volt, a betegek 44% -a korán abbahagyta a kezelést.108 A Givinostat ígéretesnek bizonyult egy II. Fázisú vizsgálatban a hematokrit és a tünetek kezelésére109, és hidroxi-karbamiddal kombinálva is tesztelték olyan betegeknél, akik refrakterek voltak erre a gyógyszerre, és válaszokat produkáltak. hozzávetőlegesen a felében.110 Folyamatban van egy Ib/II fázisú vizsgálat a biztonságosság és tolerálhatóság, valamint az előzetes hatékonyság felmérésére PV-betegeknél (Clinicaltrials.gov azonosító: 01901432). Összességében nem sok áll rendelkezésre, és a polc elég üres. A farmakológiai kutatások fellendítéséhez sürgősen új molekuláris ismeretekre van szükség.

Személyre szabott gyógyszer a PV számára: „mi van egy szóval?”

Az aberrálisan aktivált JAK/STAT jelátvitel, mint alapvető patogenetikai hiba felfedezése után a PV potenciálisan belépett a személyre szabott orvoslás színterére. Az azonban továbbra is bizonytalan, hogyan lehet ezt az új információt átvinni az egyes betegek napi kezelésébe. A jelenlegi terápiás döntéseket az egyes betegek szükségletei szabják meg, és/vagy olyan prediktív klinikai változókon alapulnak, mint például a trombózis kora és kórtörténete, amelyek nem „gyógyszeresek”, és nem maga a betegség. Bizonyos bizonyítékok vannak a „gyógymódra”, de még mindig nem tudjuk, hogy mekkora hatása lehet a hosszú távú kimenetelre, összehasonlítva az optimális betegségkezeléssel, vagy hogy mennyire drága lenne (a mellékhatások és a pénz szempontjából) ) megszerzéséhez. Mivel az új gyógyszerek hatékonyabbak lehetnek, mint a hagyományos gyógyszerek, de nem mérgezőek és költségesek, meg kell határozni a prediktív biomarkereket. Eközben az alapkutatás elősegítése, a bizonyítékokon alapuló adatok előállítása és a bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozása tűnik a legproduktívabb megközelítésnek a PV-ben szenvedő betegek személyre szabott kezelése felé történő elmozduláshoz.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC; Milánó, Olaszország), a Molekuláris Klinikai Onkológia 5 × 1000 Különleges Program támogatásával támogatták az AIRC-Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative (AGIMM) # 1005 projekt támogatásával.

Elnézést kérek attól a sok kollégától, akiknek munkája helyszűke miatt nem idézhető fel.