A prosztata gyulladásának és fibrózisának szerepe az alsó húgyúti tünetekben

Urológiai Tanszék, Wisconsini Egyetem, Madison, Wisconsin; és

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezések címe: W. A. Bushman, Urológiai Tanszék, Univ. Wisconsin, Madison, WI 53792 (e-mail: [e-mail védett]).

Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana

Absztrakt

Az alsó húgyúti tünetek (LUTS) az öregedő férfiaknál rendkívül gyakoriak. Történelmileg jóindulatú prosztata hiperpláziának (BPH), a prosztata megnagyobbodásának és a hólyag kivezetésének elzáródásának tulajdonítják. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatták, hogy az akut és krónikus gyulladás nagymértékben társul a LUTS-hez, összefüggésben van a prosztata megnagyobbodásával, és mint a prosztata fibrózisának oka, amely hozzájárul a hólyag kivezetésének elzáródásához. Ez az áttekintés a BPH/LUTS gyulladására és fibrózisára utaló bizonyítékokat vizsgálja. Meghatározza azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén a gyulladás a nociceptív jelátvitelt, valamint a hiperplasztikus növekedést és fibrózist vezérelheti, valamint meghatározza a farmakológiai beavatkozás célpontjait. Ez egy ígéretes terület az új terápiák kutatására és fejlesztésére az LUTS megelőzésére vagy hatékonyabb kezelésére az idősödő férfiaknál.

az alsó húgyúti tünetek (LUTS) gyakoriak az idősödő férfiaknál, és olyan obstruktív tüneteket tartalmaznak, mint a gyenge vizeletáramlás, az ürítésig feszülés és a hiányos ürítés érzése, valamint az irritatív tünetek, például a gyakoriság, a sürgősség, a nokturia. Ezeket a tüneteket általában a prosztata megnagyobbodásának és a kimeneti ellenállás növekedésének tulajdonítják, másodlagos hatásokkal a hólyag működésére. A jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) a prosztata mirigyének életkorral összefüggő, androgéntől függő progresszív megnagyobbodása, amely egy nem rosszindulatú proliferatív folyamatból származik, amely epitheliális és stromális elemeket egyaránt tartalmaz. A prosztata megnagyobbodásának hozzájárulása a LUTS fejlődéséhez egyértelmű. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatták, hogy a LUTS fejlődése többtényezős. A simaizom tónusának változásai a prosztatában és a hólyag nyakában növelhetik a kimeneti ellenállást, függetlenül a jelentős megnagyobbodástól (44). A detrusor kontraktilitásának életkorral összefüggő csökkenése és az elsődleges detrusor túlzott aktivitása jelentősen hozzájárul az alacsonyabb húgyúti tünetekhez. A közelmúltban kiderült, hogy a prosztata gyulladása összefügg a prosztata megnagyobbodásával, a LUTS súlyosságával és a tünetek progressziójával. Ez a felülvizsgálat áll a középpontban.

Prosztata gyulladás.

A prosztata gyulladása nyilvánvaló, hogy a prosztata stromába, az epitheliumba és/vagy a prosztata mirigyekbe beszivárgó gyulladásos sejtek (11, 45). Akut és krónikus gyulladást a biopsziával, műtéttel vagy boncolással nyert prosztata minták 40–50% -ában azonosítottak (12, 15, 33, 34, 54, 56). A krónikus gyulladás gyakoribb, mint az akut gyulladás (78, illetve 15%) (42). A prosztata gyulladás etiológiája valószínűleg multifaktoriális. A vizelet szabadon visszafolyik a prosztata csatornákba (32), és lehetőséget nyújt a baktériumok kolonizációjára (35, 63). Egyéb lehetséges okok a vírusok, az étrendi összetevők, a szérum tesztoszteron és az ösztrogén szintjének változásai, az autoimmun mechanizmusok és a veszélyes vegyi anyagok refluxja a vizeletben (13, 20). Ezenkívül a prosztata gyulladását kiválthatják metabolikus változások, beleértve a metabolikus szindrómát és a dyslipidaemiát (14, 19, 61) (1. ábra).

1. ábra.A prosztata gyulladásnak számos lehetséges oka lehet, beleértve a fertőző ágenseket, az étkezési szokásokat, a hormonális változásokat, valamint a fizikai traumát és a vizelet refluxját. Újranyomtatva a Ref. 13 a MacMillan Publishers, Ltd. engedélyével.

Prosztatikus fibrózis és a hólyag kivezetésének elzáródása.

Míg a prosztata megnagyobbodása korrelál a megnövekedett húgycső-rezisztenciával és a LUTS-szel (8), sok férfi jelentős hólyagüreg-elzáródást és tüneteket tapasztal jelentős prosztata-megnagyobbodás hiányában (4, 8). A prosztata simaizomzatának megnövekedett adrenerg tónusa hozzájárulhat a tényezőkhöz, de az a-blokkolókkal végzett orvosi kezelés gyakori hatástalansága további mechanizmusok mellett szól. Feltételezték, hogy a prosztata fibrózisa növelheti az urethralis rezisztenciát, és számos tanulmány bizonyítékot szolgáltatott a periurethralis fibrózisra, az elasztin csökkenésére és a szöveti megfelelés változásaira (2, 3, 10, 16, 40, 43, 50). A prosztata fibrózis etiológiája bizonytalan, de a krónikus gyulladás nyilvánvaló jelölt. Az egéren végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a prosztata gyulladása a kollagéntartalom növekedését indukálja (64), és humán vizsgálatokban van egy javaslat a gyulladás és a fibrózis közötti összefüggésre (10).

Sejtek és mechanizmusok.

A gyulladt humán prosztatában a beszivárgó leukociták többsége krónikusan aktivált T-limfociták és makrofágok (55, 56). A gyulladás egérmodelljei nagyon hasonló infiltratív komponenseket mutatnak, mint a gyulladt humán prosztata (5, 27). A Th1 sejtek az intracelluláris kórokozókkal szembeni immunválaszt szabályozzák IFN és IL-2 útján. A Th2 sejtek IL-4, IL-13 és IL-5-t termelnek, és szabályozzák a túlérzékenységi választ. A Th17 sejtek felelősek az extracelluláris kórokozók (49) elleni védekezésért az IL-17 és IL-21 révén. A rezidens hám- és sztrómasejtek számos Toll-szerű receptort expresszálnak, köztük a TLR-4, TLR-5, TLR-7 és TLR-9, és gyulladás során IL-1, IL-6 és IL-15-t is termelnek (34) . A prosztata-hámsejtek II. Osztályú MHC-molekulákat expresszálnak, amelyek részt vesznek a szervspecifikus gyulladásban (47), amelynek eredményeként IL-6, IL-8 és CXCL10 termelődik, és leukociták toborzódnak (47). A stromális sejtek expresszálják a CD80, CD86, CD40 és CD134L-t (47), és közvetlenül aktiválják a T-limfocitákat. Ezek a tevékenységek hozzájárulnak a gyulladás krónikus állapotához.

Az ellátás javításának lehetőségei.

A BPH/LUTS legújabb tanulmányai határozottan arra utalnak, hogy ez egy komplex tüneti állapot, multifaktoriális etiológiával. A BPH/LUTS diagnosztizálásának és kezelésének javítása azon múlik, hogy milyen módszereket találnak a betegek etiológiának megfelelő alosztályozására és a leghatékonyabb kezelés kiválasztására. E tekintetben figyelemre méltó, hogy vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a magas fokú prosztata gyulladásban szenvedő betegek kevésbé reagálnak a szokásos orvosi terápiára (36). Ha ez igaz, akkor a gyulladás nem invazív biomarkerei hasznosak lennének azoknak a betegeknek az azonosítására, akik valószínűleg reagálnak az orvosi terápiára, és nagyobb a tüneti progresszió és a vizeletretenció veszélye. Greer és mtsai. (24) folyadékkromatográfia-tömegspektrometriával több mint 800 fehérjét hasonlított össze BPH/LUTS betegekben és kontrollokban. Az 50 differenciálisan expresszált fehérje gén ontológiai (GO) elemzéséből kiderült, hogy sokan részt vettek gyulladásos válaszokban és érintettek voltak a fibrózisban. Ezenkívül a BPH-LUTS-hez kapcsolódó metabolikus változások (61) megcélzása szisztémás hatást gyakorolhat a prosztata gyulladás csökkentésére a LUTS-ben szenvedő betegeknél, ezért jótékony hatással lehet a LUTS súlyosságára és progressziójára.

Új gyulladásos szignálozással járó terápiás célok.

Kahokehr és társai (30) közelmúltbeli átfogó áttekintése és metaanalízise azt mutatja, hogy terápiás előnye van a BPH gyulladáscsökkentőkkel történő kezelésének. Ezenkívül a specifikus ciklooxigenáz-2 inhibitor celekoxibról kimutatták, hogy csökkenti a BPH tüneteit (18). Ez bizonyítja a prosztata gyulladás hatékonyságának vagy terápiás célzásának elvét és ösztönzi a gyulladásos utak megcélzását célzó terápiák keresését a BPH-ban.

1. táblázat: A gyulladás vagy a gyulladásos szignálozás BPH-t célzó összetevőinek jelenlegi farmakológiai terápiáinak összefoglalása

A fibrózis a megelőzés vagy a kezelés célpontjaként.

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a prosztatafibrózis központi szerepet játszik az idősödő férfiak hólyagüreg-elzáródásának kialakulásában, felveti a kérdést: megelőzhető-e vagy visszafordítható-e a fibrózis? A fibrózis megelőzésére irányuló erőfeszítések a prosztata kollagén- és elasztintartalmának tényleges etiológiájának és természetes változásainak azonosításától függenek. Ez egy termékeny terület a vizsgálathoz. Kimutattuk, hogy a korlátozott időtartamú gyulladás által kiváltott egér prosztata fibrózisa részben reverzibilis (64); az emberi prosztata fibrózisának reverzibilitását azonban nem vizsgálták. Nyilvánvaló, hogy a gyulladás, a fibrózis és a hólyagüreg elzáródásának összefüggéseinek bizonyítása, majd az orvosi vagy minimálisan invazív terápiák kifejlesztése a prosztata fibrózisának megelőzésére és visszafordítására egyaránt kutatási prioritás lesz.

A szerzők nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.