A ritka elhízási rendellenességek genetikai tesztet, célzott terápiát igényelnek

Sikeresen hozzáadta figyelmeztetéseihez. Új tartalom közzétételekor e-mailt kapunk.

Nem tudtuk feldolgozni a kérését. Kérlek, próbáld újra később. Ha a probléma továbbra is fennáll, kérjük, lépjen kapcsolatba a [email protected] címmel.

A korai életkorban kezdődő súlyos elhízás az elhízás ritka genetikai rendellenességeinek jellemzője. A genetikai diagnózis enyhítheti a bűntudat érzését és csökkentheti a társadalmi megbélyegzést az ilyen rendellenességekkel rendelkező fiatalok és családjaik számára.

Az elhízás egy összetett és multifaktoriális betegség, amely magatartási, környezeti, genetikai és metabolikus tényezők közötti kölcsönhatásokat foglal magában, amelyek hozzájárulnak a társbetegségek és a halálozás fokozott kockázatához. A súlyos elhízás, amelyet BMI-ként definiálnak a gyermekeknél és serdülőknél a nemspecifikus 95. percentilis 120% -ánál, vagy a felnőtteknél a BMI legalább 40 kg/m 2, az Egyesült Államokban a fiatalok és felnőttek körülbelül 6% -át és 8% -át érinti, illetőleg.

Genetikai utak

A 2–5 éves kortól kezdődő súlyos elhízás az amerikai fiatalok körülbelül 2% -ában fordul elő, és ritka genetikai rendellenességet jelezhet, beleértve azt is, amely az energiát szabályozó melanokortin-4 receptor (MC4R) útvonalának variánsaihoz kapcsolódik, amely a központi melanokortin egyik alkotóeleme. útvonal. A súlyos kielégíthetetlen éhség vagy hyperphagia gyakran előfordul az elhízás genetikai rendellenességeiben szenvedő egyéneknél is. Az MC4R útvonalhoz kapcsolódó genetikai rendellenességek esetén a súlyos elhízás gyakran további klinikai jellemzőkkel jár, amelyek diagnosztikai lehetőségre utalnak.

A Bardet-Biedl-szindrómát (BBS) és az Alström-szindrómát multisystem diszfunkció jellemzi, beleértve a korai kialakulású elhízást, amely az MC4R útvonal diszfunkciójából eredhet. A BBS becsült globális prevalenciája 3700-tól 1-ig 1-től 160 000 egyénig terjed, a nagyobb prevalenciát elszigetelt populációknál figyelték meg. Az Alström-szindróma becsült globális prevalenciája 100 000-ből kevesebb mint 1 és 1 millió egyéntől 9-ig terjed.

Az elhízás ritka genetikai rendellenességeinek, köztük a BBS és az Alström-szindróma megkülönböztetése a nongenetikus elhízástól kritikus fontosságú az elhízás patogenezisének megértése és a célzott terápiák előmozdítása számára az elhízás ritka genetikai rendellenességeiben szenvedők számára. Az elhízással összefüggő primer csilló diszfunkció mind a BBS, mind az Alström szindrómában szerepet játszhat. Legalább 25 gén variánsai társultak a BBS-hez, az Alström-szindróma pedig az ALMS1 variánsaihoz. A BBS-asszociált fehérjék és az ALMS1 egyaránt elengedhetetlenek az elsődleges csillófejlődéshez és működéshez. A korai kialakulású súlyos elhízás kialakulása ezekben a rendellenességekben a cilia funkcióvesztés következtében bekövetkező károsodott MCR4 következménye lehet.

Klinikai szolgáltatások

A korán kialakuló súlyos elhízás és hiperfágia jelentkezőit genetikai tesztnek kell tekinteni. A genetikai teszt azok számára is hasznos, akik a szindrómás elhízás jellemzőit mutatják, mivel a multisystem diszfunkció és az átfedő tünetek gyakoriak (ábra).

Bizonyos jellemzők fennállása esetén mind a BBS, mind az Alström szindróma klinikai diagnózisát fel kell gyanítani. Mindkét szindrómában a gyakran megfigyelt klinikai jellemzők felhasználhatók az érintett személyek azonosítására és megkülönböztetésére a nongenetikus elhízástól. Az elhízás más ritka genetikai rendellenességeihez hasonlóan a BBS-ben vagy az Alström-szindrómában szenvedő egyének gyakran hyperphagiát tapasztalnak, amely tünet szorongató lehet az érintett egyének és gondozóik számára. Ezenkívül bármelyik szindrómában szenvedő egyéneknél veseműködési zavar és hipogonadizmus fordulhat elő. A látásromlás, amely néha vaksághoz vezet, mindkét betegségben előfordul a retina degenerációja miatt.

A szenzoros és szervi diszfunkció mellett a BBS-ben szenvedő egyéneknél gyakran postaxialis polydactyly is jelen van, ami a rendellenesség egyik fő diagnosztikai jellemzője. Számos egyénnél megfigyelhetők kognitív zavarok és tanulási zavarok is. A BBS további jellemző tulajdonságai: polydipsia, polyuria (nephrogén diabetes insipidus), cukorbetegség, brachydactyly és syndactyly, gyenge koordináció, anosmia, fogászati rendellenességek és veleszületett szívbetegségek.

A BBS-hez hasonlóan az Alström-szindróma klinikai jellemzői több rendszert és szervet érintenek. A látássérülések mellett ezek az egyének az élet első évtizedében gyakran kétoldali szenzineurális halláskárosodást tapasztalnak, az élet második évtizedére súlyos vagy mérsékelten súlyos károsodássá válnak. Az inzulinrezisztencia a korai gyermekkorban és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása az élet későbbi szakaszaiban is gyakori az Alström-szindrómában. A rendellenességben gyakran előfordul kardiomiopátia, hypothyreosis, hipertrigliceridémia és májbetegség is.

Célzott terápia a fejlesztésben

Jelenleg nincsenek célzott kezelések a BBS vagy az Alström szindróma kezelésére, és az elhízás kezelésére rendelkezésre álló terápiák korlátozottak ezeknél az egyéneknél. Az életmódbeli változások, beleértve az étrendet, a testmozgást és a viselkedési terápiákat, valamint a bariatrikus műtétek alkalmazhatók ezeknek a személyeknek az elhízás kezelésére, de nem biztosíthatnak hosszú távú kezelést, és nem kezelik más tüneteket, például a hyperphagia-t, így jelentős szükség van a célzott célzásra terápiák.

Az elhízás ritka genetikai rendellenességei, amelyek az MC4R útvonal diszfunkciójából erednek, célzott terápiákkal kezelhetők. Klinikai vizsgálatokban a setmelanotiddal (Rhythm Pharmaceutical) - egy MC4R agonista - végzett kezelés súlyvesztéshez és éhségkezeléshez vezetett ezekben a rendellenességekben, beleértve a BBS vagy az Alström szindrómát. A setmelanotid 2. fázisú vizsgálatában a kiindulási értékhez képest legalább 5% -os súlyvesztést figyeltek meg mind a hat résztvevőnél, akiknél a BBS 12 hónapos kezelést végzett, és négy résztvevő 10% -nál nagyobb fogyást ért el. Mindhárom Alström-szindrómás személy, aki 12 hónapos setmelanotid-kezelést végzett, legalább 5% -os súlycsökkenést ért el, az egyik résztvevő az eredeti testtömeg több mint 10% -át vesztette el. Ezenkívül csökkent az éhség mind a hat BBS-ben szenvedő résztvevő, mind a három Alström-szindrómás résztvevő esetében, akik befejezték a vizsgálatot.

A setmelanotid kezelés során észlelt mellékhatások kezelhetők voltak, beleértve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat és a megnövekedett bőr pigmentációt. A setmelanotid 3. fázisú vizsgálata BBS vagy Alström szindrómában szenvedő egyéneknél jelenleg folyamatban van (NCT03746522). Ez az új terápia fontos áttörést kínál a BBS-hez, az Alström-szindrómához és az elhízás egyéb ritka genetikai rendellenességeihez kapcsolódó elhízás kezelésében.

Míg új célzott terápiák válnak elérhetővé, kritikus fontosságú, hogy az egészségügyi szolgáltatók tisztában legyenek a BBS és az Alström-szindróma klinikai jellemzőivel és jellemzőivel, hogy azonosítsák és diagnosztizálják azokat az egyéneket, akik részesülhetnek a célzott terápiákban. Ezenkívül a genetikai tesztelés befejezheti a diagnosztikai utat és végleges diagnózist adhat. A multisystem diszfunkcióval és súlyos elhízással rendelkező személyek ideális jelöltek a genetikai vizsgálatokhoz, és jelentős klinikai előnyökre tehetnek szert a célzott új farmakoterápiák révén.