A rozuvasztatin hosszú távú alkalmazása: kritikus kockázat-haszon értékelés és összehasonlítás más antihiperlipidemikumokkal

Absztrakt

A rozuvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz legújabb inhibitora, amelyet a klinikai gyakorlatban bevezettek a hiperkoleszterinémia kezelésére. Összehasonlító vizsgálatokban az összes dózistartományban ez a sztatin lényegesen jobban csökkentette az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint és az összkoleszterint, mint az atorvasztatin, a szimvasztatin és a pravasztatin, valamint a trigliceridek lényegesen jobban, mint a szimvasztatin és a pravasztatin. Normál LDL-koleszterinszintet és magas C-reaktív fehérjét tartalmazó egészséges egyéneknél a rosuvastatin-kezelés szignifikánsan csökkentette a kardiovaszkuláris események előfordulását. Kémiai és farmakokinetikai tulajdonságai (alacsony lipofilitással és a citokróm P450 enzimek gátlásának gyenge képességével) nagyon korlátozott behatolást sugallnak az extrahepatikus szövetekben, alacsonyabb izom-toxicitási kockázattal és ellentétben a metabolikusan közvetített gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokkal. Ez a cikk áttekinti a rozuvasztatin farmakológiai és klinikai tulajdonságaira vonatkozó legfrissebb adatokat annak érdekében, hogy lehetővé tegye a sztatin helyes használatát a hiperkoleszterinémia kezelésében.

távú

Bevezetés

2004 júliusában a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program Felnőtt Kezelő Testülete (NCEP-ATP III) közzétette a hiperkoleszterinémia kezelési irányelveinek frissítését .1 Ez a dokumentum áttekinti a legújabb klinikai vizsgálatok eredményeit, és értékelte ezeknek a koleszterin-kezelésre gyakorolt ​​következményeit. A diszlipidémia klinikai kezelésének alapvető módjaként a terápiás életmódbeli változásokat hangsúlyozták, és a magas kockázatú betegeknél megerősítették a koleszterinszint-csökkentő terápia előnyeit. Az ATP III alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin-kezelés céljait és végpontjait a terápiás életmódváltások és a gyógyszeres terápia szempontjából különböző kockázati kategóriákban az 1. táblázat foglalja össze. .

Asztal 1

Az ATP III LDL-koleszterin céljai és kritikus pontjai a terápiás életmódváltásokhoz és a lipidszint-csökkentő terápiához különböző kockázati kategóriákban1

Kockázati kategóriaLDL-C célKezdje el a TLC-tFontolja meg a gyógyszeres terápiát
Nagy kockázat: CHD vagy CHD egyenértékű a (10 éves kockázat> 20%) b (10 éves kockázat 10% és 20% között) b (a CHD 10 éves kockázata magában foglalja a szívinfarktus, instabil angina, stabil angina, szívkoszorúér-eljárások kórtörténetét vagy klinikailag jelentős myocardialis ischaemia bizonyítékát; a CHD-ekvivalensek közé tartozik az érelmeszesedéses betegség, a cukorbetegség és a 2 vagy annál több koronáris forma klinikai megnyilvánulása 10 éves kockázati kockázati tényezők a kemény CHD esetén> 20%.

2. táblázat

A sztatinok hatékonysága különböző napi dózisokban az LDL-koleszterin koncentráció csökkentésében a megfelelő kiindulási értékekkel szemben egy 6 hetes terápia után

Napi adagok10 mg20 mg40 mg80 mg
Pravastatin–20%–24%–34%-
Szimvasztatin–28%–35%–41%–46%
Atorvasztatin–38%–43%–48%–51%
Rozuvasztatin–45%–52%–55%-

A STELLAR vizsgálat egyik alvizsgálata a nem HDL-koleszterin, az apolipoprotein (apo) B, valamint a lipid- és apolipoprotein-arányokat vizsgálta, amelyek mind atherogén, mind antiaterogén lipid komponenseket tartalmaztak, 2668 hiperkoleszterinémiás betegnél. Valamennyi résztvevőt randomizálták rosuvastatin (napi 10, 20, 40 vagy 80 mg), atorvastatin (napi 10, 20, 40 vagy 80 mg), szimvasztatin (napi 10, 20, 40 vagy 80 mg) vagy pravasztatin (napi 10, 20 vagy 40 mg) 6 hétig. A nyomon követés végén a rozuvasztatin csökkentette a nem HDL-koleszterinszintet, az apo B-t, valamint az összes lipid- és apolipoprotein-arányt szignifikánsan többre értékelték, mint az atorvasztatin milligramm-ekvivalens dózisai, valamint a simvasztatin és a pravasztatin milligramm-ekvivalens vagy magasabb dózisai (mind a P 5 A kontrollált II/III fázisú vizsgálatok során a rozuvasztatin-terápia során a garatgyulladás (12,2%), a fájdalom (6,7%), a fejfájás (6,6%), az influenza szindróma (5,3%) és a myalgia (5,1%) volt. Az alanin-amino-transzferáz (ALT) emelkedésének gyakorisága 0,5% volt, és a myopathia (CPK-szint> 10-szerese a normál felső határának (ULN), izomtünetekkel, beleértve gyengeséget, fájdalmat vagy érzékenységet) előfordulási gyakorisága 0,2% volt. A myopathia minden esete napi 80 mg-mal kezelt betegeknél fordult elő, és a CPK-emelkedés megszűnt a rosuvastatin megvonását követően.41

Egy retrospektív, egyeztetett kohorszvizsgálat összehasonlította a rhabdomyolysis, myopathia, vese- vagy májműködési zavarok és a kórházi halálozással járó kórházi kezelés előfordulási gyakoriságát több mint 48 000 rosuvastatin és más statin iniciátor között. Ez a tanulmány nem talált különbséget a rosuvastatin és a többi sztatin között a kórházi kezelés előfordulási gyakoriságában vese- vagy májműködési zavar vagy halál miatt, míg a rabdomyloysis és a myopathia abszolút előfordulási aránya megnyugtatóan alacsony volt az összes statin-iniciátor között, de túl kicsi ahhoz, hogy határozott következtetéseket lehessen levonni a sztatinok közötti különbségekre kell felhívni. Különösen a rhabdomyolysis 1000 személyévre eső incidenciája 0,1 volt a rosuvastatint szedő betegeknél és 0,06 az egyéb statinokat szedőknél, míg a myopathia előfordulási aránya 0,2 volt a rosuvastatinnal kezelt egyéneknél és 0 egyéb statin iniciátorok között.

A rozuvasztatin biztonságosságát és tolerálhatóságát 16 876 beteg adatai alapján értékelték, akik multinacionális II/III/IIIb/IV fázisú programban napi 5–40 mg rozuvasztatint kaptak. Az ok-okozati viszonyoktól függetlenül a rosuvastatint kapó betegek 52,1% -ánál és a placebót kapók 51,8% -ánál jelentkeztek mellékhatások. Az összehasonlító statinokkal végzett összes kontrollált klinikai vizsgálat során az 5–40 mg rozuvasztatin mellékhatásprofillal társult, hasonlóan a 10–80 mg atorvasztatin, 10–80 mg szimvasztatin és 10–40 mg pravasztatin profiljához. Az ALAT klinikailag szignifikáns emelkedése nem volt gyakori a rosuvastatin és az összehasonlító csoportokban, és a laboratóriumi ULN több mint 10-szeresének emelkedett CPK-szintje a rosuvastatint vagy más sztatinokat kapó betegek ≤ 0,3% -ánál fordult elő. A kezeléssel esetlegesen összefüggő myopathiáról a rosuvastatint 5–40 mg dózisban szedő betegek 0,03% -ánál számoltak be. Az 5–40 mg rosuvasztatin dózisnál a dipstick-pozitív proteinuria gyakorisága összehasonlítható volt a többi sztatinoknál tapasztaltal, és a proteinuria előfordulása nem jelezte előre az akut vagy krónikus vesebetegséget. Mindazonáltal mind a rövid, mind a hosszú távú rosuvastatin-kezelések a becsült glomeruláris szűrési sebesség kismértékű növekedésével jártak.

Megfigyelési kohorsz-vizsgálatot terveztek a rozuvasztatin forgalomba hozatala utáni biztonságának monitorozására, vényköteles események monitorozásával. A kohorszban 11 680 beteg volt, akiknek medián kezelési ideje 9,8 hónap volt, és a rozuvasztatint meglehetősen jól tolerálták. A myalgia volt a rosuvastatin leállításának leggyakoribb oka és a leggyakrabban jelentett klinikai esemény. A kóros májfunkciós tesztek arányának 2,5-szeres növekedését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik napi 40 mg rosuvastatint kezdtek alkalmazni, szemben a napi 10 mg-os kezeléssel, míg ebben a kohorszban nem jelentettek rhabdomyolysis esetet.44

A rozuvasztatin gyulladáscsökkentő hatása

A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a sztatinok több mechanizmust mutatnak be a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésében. Különösen a HMG-CoA reduktáz inhibitorok csökkentik az iszkémiás szívbetegségek előfordulását, javítják az endotheliális funkciókat, csökkentik a bal kamrai hipertrófiát és a káros átalakulást, lassú érelmeszesedést és csökkentik a gyulladásgátló citokinek szérumszintjét.45

Nemrégiben 25 rheumatoid arthritisben szenvedő betegnél és 20 egészséges véradónál elemezték a sztatinok in vitro hatásait a perifériás vér mononukleáris sejtjeire és a fibroblaszt-szerű szinoviocitákra. Az atorvasztatinnal stimulált fibroblaszt-szerű sejtekben a proinflammatorikus citokin (interleukin-6) és kemokin (interleukin-8) expressziójának jelentős mértékű visszaszorítását detektálták, ami az atorvastatin jelentős in vitro gyulladáscsökkentő aktivitását mutatta reumás ízületi gyulladásban, beleértve a szisztémás hatást is. patogén CD4 + T-sejtpopuláció és lokális hatás a fibroblast-szerű szinoviocitákra.46 Ezenkívül a szimvasztatin és az atorvasztatin gátlás révén gátolta a CRP által kiváltott kemokin szekréciót, az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM-1) uregegulációját és a migrációt az emberhez tapadó monocitákban. HMG-CoA reduktáz-extracelluláris szignál által szabályozott kináz 1/2 útvonal

A rosuvastatin hatását a plazma gyulladás markerekre, az endogén nitrogén-oxid szintáz inhibitor szintre és a keringő leukociták által generált reaktív oxigén fajokra normotenzív és spontán hipertenzív patkányokban értékelték. Kísérleti körülmények között a rosuvastatin csökkentette a gyulladásgátló citokineket, megnövelte az interleukin-4 szintet és csökkentette a reaktív oxigéntermelést a spontán hipertóniás patkányok keringő monocitáiban.48

A rosuvastatin CRP expresszióra gyakorolt ​​hatását stimulált humán hepatocitákban is vizsgálták. A kísérleti eredmények kimutatták a rosuvastatin közvetlen gátló hatását az interleukin-6 által indukált CRP expresszióra humán hepatoma sejtekben és primer humán hepatocitákban. A sztatinok csökkenthetik a C-reaktív fehérje szintjét, mivel gátolják annak termelését a májban, nem pedig szisztémás gyulladáscsökkentő hatások kifejtésével.

A rosuvastatin és más HMG-CoA reduktáz gátlók gyulladáscsökkentő tulajdonságai az atherogén lipoproteinekre gyakorolt ​​hatásuk mellett nagy klinikai hasznát is jelenthetik, és minden bizonnyal további laboratóriumi és klinikai alapos vizsgálatot igényelnek.

Következtetések

A hipokoleszterinémiában szenvedő betegek farmakológiai terápiájának legmegfelelőbb algoritmusát a 2. ábra foglalja össze .