A rövid leukocita telomer hosszúság az indiánok elhízásával jár: Az erős szívvel végzett családi tanulmány

Shufeng Chen

1 Epidemiológiai Tanszék, Közegészségügyi és Trópusi Orvostudományi Kar, Tulane Egyetem, New Orleans, LA 70112, USA

2 Bizonyítékokon alapuló Orvostudományi Osztály és a populációgenetika osztálya, a Kardiovaszkuláris Betegségek Állami Fő laboratóriuma, a Kardiovaszkuláris Intézet és a Fuwai Kórház, a Nemzeti Kardiovaszkuláris Betegségek Központja, a Kínai Orvostudományi Akadémia és a Peking Union Orvosi Főiskola, Peking, Kína

Fawn Yeh

3 Amerikai indiai egészségügyi kutatás központja, Oklahoma Egyetem Egészségügyi Tudományos Központ, Oklahoma City, OK 73104, USA

Jue Lin

4 Biokémiai és Biofizikai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, CA 94143, USA

Tet Matsuguchi

4 Biokémiai és Biofizikai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, CA 94143, USA

Elizabeth Blackburn

4 Biokémiai és Biofizikai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, CA 94143, USA

Elisa T. Lee

3 Amerikai indiai egészségügyi kutatás központja, Oklahoma Egyetem Egészségügyi Tudományos Központ, Oklahoma City, OK 73104, USA

Barbara V. Howard

5 MedStar Egészségügyi Kutatóintézet, Hyattsville, MD 20782, és Georgetown/Howard Egyetemek Klinikai és Transzlációs Tudományok Központja, Washington, DC 20007, USA

Jinying Zhao

1 Epidemiológiai Tanszék, Közegészségügyi és Trópusi Orvostudományi Kar, Tulane Egyetem, New Orleans, LA 70112, USA

Társított adatok

Absztrakt

A rövidebb leukocita telomer hosszúság (LTL) az életkorral kapcsolatos rendellenességek széles skálájához kapcsolódik, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD) és a cukorbetegséget. Az elhízás fontos kockázati tényező a CVD és a cukorbetegség szempontjából. Az LTL és az elhízás összefüggését nem nagyon értik. Ez a tanulmány először vizsgálja az LTL összefüggését az elhízási indexekkel, beleértve a testtömeg-indexet, a derék kerületét, a testzsír százalékát, a derék-csípő arányt és a derék/magasság arányt 3256 amerikai indiánban (14–93 évesek), 60% nő), akik részt vesznek az Erős Szív Családi Tanulmányban. Az LTL összefüggését az egyes adipozitási indexekkel többváltozós, általánosított lineáris vegyes modell segítségével vizsgáltuk, időrendi életkor, nem, tanulmányi központ, oktatás, életmód (dohányzás, alkoholfogyasztás és teljes energiafogyasztás), magas érzékenységű C-reaktív fehérje, magas vérnyomás alapján és a cukorbetegség. Az eredmények azt mutatják, hogy az elhízott résztvevők szignifikánsan alacsonyabb LTL-vel rendelkeztek, mint a nem elhízott egyének (az életkorral korrigált P = 0,0002). A többváltozós elemzések azt mutatják, hogy az LTL szignifikánsan és fordítva társult az összes vizsgált elhízási paraméterhez. Eredményeink rávilágíthatnak a biológiai öregedés potenciális szerepére az elhízás és társbetegségeinek patogenezisében.

BEVEZETÉS

A telomerek speciális nukleotid (TTAGGG) n ismétlések és a hozzájuk kapcsolódó fehérjék az emberi kromoszómák disztális végein. Kritikus jelentőségűek a kromoszóma-stabilitás fenntartásában a mitotikus sejtek proliferációja során. A végreplikációs probléma miatt a telomer hossza a sejtosztódás minden egyes körében fokozatosan csökken [1]. A telomer hossza az életkor előrehaladtával fokozatosan csökken, és értékes biomarkerként alkalmazták a sejtek öregedésének és a biológiai öregedésnek. A rövidebb leukocita telomer hosszúság (LTL) számos, az életkorral összefüggő rendellenességgel társult, mint például a magas vérnyomás [2], a cukorbetegség [3], a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) [4, 5] és bizonyos típusú rákok [6, 7 ].

Az elhízás és a túlsúly az amerikai indiánok körében igen elterjedt [23], ez a kisebbségi csoport, amelynek eltérő genetikai összetétele és életmódbeli tényezői lehetnek más populációkhoz képest [24]. A rövid LTL jelentősen megjósolta a 2-es típusú cukorbetegséget [3] és a carotis ateroszklerózist (nem publikált adatok) ebben a populációban. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja az LTL elhízással való összefüggését az erős szívcsalád-tanulmányban (SHFS) résztvevő amerikai indiánoknál.

EREDMÉNYEK

A vizsgálatban résztvevők jellemzői

A 3256 résztvevő (1941 nő; átlagéletkor, 38,7 év) között 1871 (57,5%) résztvevő elhízott. Az elhízás prevalenciája AZ-ban (73,7%) szignifikánsan magasabb volt, mint OK-ban (52,6%) és DK-ban (46,1%). A nők nagyobb valószínűséggel voltak elhízottak (60,6%), mint a férfiak (52,8%). A cukorbetegség és a magas vérnyomás prevalenciája 20,6%, illetve 31,3% volt. A nem elhízott egyénekhez képest az elhízott egyének idősebbek voltak, alacsonyabb volt az LTL, magasabb volt a vérnyomásuk, az éhgyomri glükóz szintjük, a kedvezőtlen lipidprofilok, valamint magasabb volt a magas vérnyomás és a cukorbetegség előfordulása, de az elhízott résztvevők ritkábban voltak jelenlegi dohányosok vagy ivók ( S1. Táblázat).

Az LTL társulása adipozitási tulajdonságokkal

Az LTL, mint folyamatos változó, fordítottan társult az összes elhízásméréssel az életkor, a nem, a tanulmányi központ, az oktatás, az életmódbeli tényezők, a hsCRP, a magas vérnyomás és a cukorbetegség kiigazítását követően. Átlagosan egy egységnyi LTL csökkenés társult a WC 5,96 cm-es növekedésével, a BF% 1,50% -os növekedésével, a BMI 2,56 kg/m 2, a WHR 0,02 egység növekedésével és a WHtR 0,04 egység növekedésével. Azokkal a résztvevőkkel összehasonlítva, akiknek az LTL-je a legmagasabb kvintilisben volt, a legalacsonyabb kvintilisben lévők szignifikánsan magasabb WC-vel, BMI-vel, WHR-rel és WHtR-rel rendelkeztek (mindegyik P ≤0,001). Az LTL multivariábilisan korrigált összefüggését az adipozitási fenotípusokkal a 3. táblázat 3. táblázatában mutatjuk be .

3. táblázat

Az LTL többváltozós kapcsolata antropometriai mérésekkel amerikai indiánoknál *

VáltozókLTLβ (95% CI) PP a trendhez

Derékbőség

Folyamatos

−5,96 (−8,70 - −3,22)

* Kor, nem, tanulmányi központ, oktatás, dohányzás, alkoholfogyasztás és teljes energiafogyasztás, hsCRP, magas vérnyomás és cukorbetegség.

Az elhízást kategorikus változóként kezelő modellben (igen/nem) a rövidebb LTL-vel (legalacsonyabb LTL kvintilis) rendelkező résztvevők nagyobb valószínűséggel voltak elhízottak, mint a hosszabb LTL-vel rendelkezők (a legmagasabb LTL kvintilis, OR = 1,39; 95% CI, 1,10- 1,76). Az eredményeket a 4. táblázat mutatja. 4. A fizikai aktivitás szintjének vagy a kötegelt hatás további kiigazításai nem változtatták meg az eredményeket. A megfigyelt asszociációk továbbra is fennálltak, miután kizárták a gyermekeket a statisztikai elemzésekből.

4. táblázat

Az LTL társulása elhízással (igen/nem) amerikai indiánokban

LTLOR95% CIP-érték a trendhez

1. modell
Folyamatos	0,49	0,35 - 0,71	0,0001
Q1 vs. Q5	1.58	1,23 - 2,02	0,0003
Q2 vs. Q5	1.58	1,24 - 2,00	0,0002
Q3 vs. Q5	1.54	1,23 - 1,92	0,0002
Q4 vs. Q5	1.39	1,08 - 1,80	0,0108	2). A WHR-t a derék kerülete és a csípő kerülete osztva számítottuk. A derék/magasság arányt (WHtR) a derék kerületének a magassággal elosztva számították ki. A testzsír százalékát (% BF) egy RJL impedancia mérővel (Modell> B14101; RJL Equipment Company, Detroit, MI) becsültük meg a teljes testvíz alapú egyenlet alkalmazásával [45, 46]. A 18 éves és annál idősebb résztvevőknél (n = 2927) az elhízást BMI ≥ 30 kg/m 2 -nek definiálták a Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) irányelvei szerint [47]. Gyermekek körében (ez a percentilis kor és nem szerint, az Országos Egészségügyi Statisztikai Központ (NCHS) 2000 növekedési táblázata ajánlott paraméterei szerint [48].

A kovariánsok értékelése

A leukocita telomer hosszának mérése (LTL)

A perifériás vérből származó genomi DNS-t standard módszerekkel izoláltuk. Az LTL-t a T/S arány alapján mérve Dr. Elizabeth Blackburn laboratóriuma végezte a Kaliforniai Egyetemen, San Francisco-ban, egy automatizált, nagy áteresztőképességű telomer hosszúsági vizsgálati rendszer alkalmazásával. Részletes laboratóriumi protokollokat és módszereket már korábban leírtak. [3, 20] Röviden, az LTL-t qPCR-rel számszerűsítettük, sorozatban hígított standard DNS és standard görbe módszerrel. A telomer termék és az egypéldányos gén aránya tükrözi a telomerek átlagos hosszát. Egyetlen kópiás gént párhuzamosan amplifikáltunk a bemeneti DNS mennyiségének normalizálása érdekében. Minden DNS-mintát háromszor vizsgáltunk, és a statisztikai elemzéshez az átlagértéket használtuk. A minőség-ellenőrzés érdekében minden vizsgálati lemezre hét kontroll DNS-mintát vontunk be különböző rákos sejtvonalakból. Ezek a kontrollminták lehetővé tették számunkra, hogy szabványos görbéket hozzunk létre, amelyeket aztán integráltunk egy összetett standard görbébe, amelyet a T és S koncentráció számításához használtunk. Az intra- és az inter-assay% CV 4,6%, illetve 6,9% volt. A laboratóriumi technikusokat elvakították a klinikai adatok bármilyen ismerete.

statisztikai elemzések

A vizsgálatban résztvevők klinikai jellemzőit összehasonlították az LTL kvintilisével. Az LTL keresztmetszeti összefüggését az egyes elhízási fenotípusokkal (függő változóval) lineáris vegyes modell alkalmazásával értékeltük, beleértve a WC-t, a% BF-et, a BMI-t, a WHR-t és a WHtR-t, az elhízás megállapított kockázati tényezőihez igazítva (az alábbiakban leírjuk). Lineáris vegyes modellt alkalmaztak itt a családtagok függetlenségének hiányának felszámolására. Az asszociációs elemzések során az LTL-t először folyamatos változóként elemezték, majd az értelmezés megkönnyítése érdekében kvintibe sorolták. Az egyes mérések regressziós együtthatóját és 95% -os konfidencia intervallumát (CI) úgy értékeltük, hogy felépítettünk egy sor hierarchikus modellt, amely igazodott a lehetséges zavarókhoz: 1. modell, életkor, nem és tanulmányi központ szerint; 2. modell, tovább igazítva az oktatási és életmódbeli tényezőkhöz, beleértve a dohányzást, az alkoholfogyasztást és a teljes energiafogyasztást; 3. modell, kiegészítve a hsCRP, a magas vérnyomás és a cukorbetegség szempontjából. Az esélyek arányát (OR) és a 95% -os CI-t az LTL és az elhízás összefüggésében (igen/nem) értékeltük többváltozós logisztikai regressziós modell alkalmazásával, amelyet a SAS GLIMMIX eljárásában valósítottunk meg. Az összes statisztikai elemzést az SAS 9.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) alkalmazásával végeztük.

Tekintettel a fizikai aktivitás és az elhízás szoros kapcsolatára, a fizikai aktivitás szintjéhez igazodva megvizsgáltuk, hogy ez befolyásolja-e az LTL és az elhízás közötti kapcsolatot. Annak megvizsgálására, hogy a gyermekek bevonása befolyásolja-e az LTL elhízással való összefüggését, további elemzést végeztünk a gyermekek (éves korosztály (135K, pdf) kizárásával)

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék köszönetet mondani az erős szívvizsgálat (SHS) résztvevőinek, az indiai egészségügyi szolgálat intézményeinek és a részt vevő törzsi közösségeknek rendkívüli együttműködésükért és részvételükért, ami hozzájárult az SHS sikeréhez. A cikkben kifejtett nézetek a szerzők véleményét tükrözik, és nem feltétlenül tükrözik az Indiai Egészségügyi Szolgálat véleményét.

Ezt a tanulmányt az Országos Egészségügyi Intézet támogatta az R01DK091369, a K01AG034259, az R21HL092363 támogatással és az U01HL65520, U01HL41642, U01HL41652, U01HL41654 és U01HL65521 támogatásokkal. Dr. Chent az NIH John E Fogarty Nemzetközi Központ kutatási képzési támogatása (D43TW009107) támogatta, Bethesda, MD.