A rövid távú exenatid-kezelés jelentős fogyáshoz vezet az elhízott, cukorbeteg nők körében

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS

A glükagon-szerű peptid 1 receptor agonista exenatiddal végzett kezelés súlycsökkenésre és anyagcsere paraméterekre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata elhízott, nem cukorbeteg nőknél.

exenatid

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Negyvenegy elhízott nő (48 ± 11 éves és BMI 33,1 ± 4,1 kg/m 2) vett részt egy 35 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos crossover vizsgálatban, amely két 16 hetes kezelési periódust választott el egymástól 3 hetes lemosási időszak. Nem volt életmódbeli beavatkozás. Az elsődleges eredmény a testsúly változása volt.

EREDMÉNYEK

Az exenatiddal kezelt alanyok átlagosan 2,49 ± 0,66 kg-ot vesztettek, míg a placebo-kezelés során 0,43 ± 0,63 kg-os súlygyarapodás történt. Az exenatid kezeléssel súlyvesztést észleltek a 2. héten. A súlycsökkenés mértéke rétegezhető volt. Az alanyok összesen 30% -a volt magas válaszadók aránya, akik testtömegük ≥5% -át vesztették (−7,96 ± 0,52%), 39% -uk mérsékelten reagált, akik 2-t vesztettek, és egyéb metabolikus szövődményük nem volt. Tekintettel a fogyókúra hosszú távú sikereinek hiányára, a bariatrikus műtét invazív jellegére és az elhízás orvosi kezelésének korlátozott farmakológiai lehetőségeire, a testsúlycsökkenés más primer indikációkra jóváhagyott szerekkel történő vizsgálatára irányuló vizsgálatok potenciálisan magas klinikai értékkel bírnak.

A glükagonszerű peptid (GLP) -1 egy inkretin hormon, amelyet a vékonybél enteroendokrin L sejtjei választanak ki táplálékfelvételre reagálva. A GLP-1 fő fiziológiai hatásai közé tartozik a megnövekedett étkezés utáni inzulin szekréció, az étkezés utáni glükagon szekréció csökkenése és a késleltetett gyomorürülés (8). A humán GLP-1 korai tanulmányai azt mutatták, hogy a folyamatos perifériás infúzió csökkent étvágyzal és megnövekedett jóllakottsággal jár (9). Kimutatták, hogy a GLP-1 folyamatos infúziója javítja az inzulinérzékenységet, a glikémiás kontrollt és a β-sejtek működését a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél (10). Az inkretin-utánzók terápiás lehetőségként alakultak ki a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, elsősorban az inzulin- és glükagonszekrécióra gyakorolt ​​hatásuk miatt, további előnyként a fogyás.

A 2 és 6 kg közötti súlycsökkenés következetes megállapítás volt azokban a vizsgálatokban, amelyek célja az inkretin utánzó szerek glikémiás előnyeinek vizsgálata 2-es típusú cukorbetegségben (11–14) szenvedő egyéneknél. Ezekkel a szerekkel kezelt nem cukorbetegek súlycsökkenéséről nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre (15,16). Az exenatid kezelés elhízott, nem cukorbeteg nőkben történő hatásainak értékeléséhez randomizált, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatot terveztünk. A placebohatás minimalizálása és az exenatid való életben való hatásának tanulmányozása érdekében nem vontunk be életmódbeli változtatásokat, és elutasítottuk az étrend vagy a fizikai aktivitás bármilyen változását. A testzsír-eloszlás zavaró tényezőinek elkerülése érdekében csak nőket vettünk fel.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

35 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover vizsgálatot végeztünk, két 16 hetes kezelési periódust elválasztva 3 hetes lemosási periódussal (1. kiegészítő ábra). Valamennyi tanulmányutat a Massachusetts-i Bostonban, a Beth Israel Deaconess Medical Center Általános Klinikai Kutatóközpontban tartották. Valamennyi résztvevő írásos beleegyezését adta a részvétel előtt. A tanulmányt a Beth Israel Deaconess Medical Center Institutional Review Board jóváhagyta, és a Helsinki Nyilatkozatban megfogalmazott elvek szerint végezték el.

2007 és 2010 között 41, 18 és 70 év közötti nőt vettünk fel, akiknek BMI-je 28 és 40 kg/m 2 között volt. A fő kizárási kritériumok közé tartozott az 1-es vagy a 2-es típusú cukorbetegség, a kontrollálatlan magas vérnyomás vagy diszlipidémia, az elhízás elleni gyógyszeres kezelés 1 éven belül, a bariatéri műtét kórtörténetében, és az exenatiddal történő korábbi kezelés. Az alanyok a szűrővizitől számított 6 hónapon belül stabil súlyt jelentettek. A vizsgálati populáció 24% -ának volt prediabétese a beiratkozáskor. Az alanyok reggeli és vacsora előtt 5 μg exenatidot vagy azonos adagolású placebót injektáltak. 2 hét elteltével az alanyok napi kétszer 10 μg exenatidra vagy placebóra emelték az adagjukat. Tanulmányi látogatások kéthetente történtek.

Elsődleges eredmény

A testtömeg (kg) és a BMI (kg/m 2) elsődleges eredményeit minden tanulmányi látogatás alkalmával mértük, az alanyok könnyű ruhát viseltek és cipő nélkül.

Másodlagos eredmények

A derék kerületét (cm) nem rugalmas mérőszalaggal mértük. A testösszetételt bioelektromos impedancia analízissel (BIA; RJL System Quantum II Bioelektromos testösszetétel-analizátor) mértük egy éjszakai böjt után. A vérnyomást és a pulzusszámot Dynamap automatizált monitorozó eszközzel mértük. A lipidpaneleket, a leptint és az adiponektint egy éjszakai böjt után mértük a 0., 10. és 16. héten mindkét kezelési periódus alatt. A glikémiás státust minden kezelési periódus elején és végén mértük standard 75 g, 2 órás orális glükóz tolerancia teszttel. Az inzulint hozzáférési kemilumineszcens vizsgálattal (Beckman Coulter, Fullerton, Kalifornia) mértük. Az adiponektint enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálati technikával (Alpco Diagnostics, Salem, NH), a leptint radioimmun assay technikával (Linco Research, St. Charles, MN) mértük. A nyugalmi energiafelhasználást (REE; kcal) egy éjszakai böjt után mértük a Viasys indirekt kaloriméterrel. Az alanyok minden kezelési periódusban 2 hétig óraméretű alvásfigyelőt és gyorsulásmérőt (Actigraph and Actical; Mini Mitter) viseltek a nem domináns csuklón. Az alanyok 2 hetente értékelték az éhséget, a jóllakottságot és az émelygést 10 cm-es vizuális analóg skálán.

Statisztikai analízis

Vizsgálatunk arra szolgált, hogy felmérje a testtömeg változásának elsődleges eredményét az exenatid kezelés alatt. Kiszámítottuk, hogy 42 alanyra van szükségünk az exenatid és a placebó kezelés közötti (átlag ± SD) 2,6 ± 1,3 kg testsúly-különbség kimutatásához 16. héten, 80% -os teljesítménnyel és 0,05 α-értékkel. 20–25% -os lemorzsolódás alkalmazásával további 10 tantárgyat irattunk be. A vizsgálat két randomizált csoportja közötti kiindulási jellemzők közötti különbségeket t tesztekkel értékelték. A vizsgálat összes résztvevőjének kiindulási demográfiai adatait átlag ± SD-ként mutatjuk be. Az exenatid és a placebo eredményeinek összehasonlítására a legkisebb négyzetekkel járó eljárást alkalmaztuk. Jelentjük a becsült átlagot vagy Δ-t a P-értékkel és a 95% -os CI-vel együtt. Az ismételt mérésekhez lineáris vegyes modelleket használtunk a kezelési időbeli különbségek összehasonlítására. Az alcsoport-elemzésekhez a páronkénti Tukey-Kramer-korrigált P-értékeket jelentjük. Azokat az alanyokat, akik bármelyik kezelési periódusból legalább 10 hetet teljesítettek, az utolsó megfigyelés-átvitt módszer alkalmazásával bevonták az adott kezelési időszak eredményelemzésébe. Az összes statisztikai elemzést az SAS szoftver 9.1 verziójával (SAS Institute, Cary, NC) végeztük.

EREDMÉNYEK

A vizsgált populáció alapjellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Nem voltak szignifikáns különbségek az első kezelési periódus során véletlenszerűen exenatidot vagy placebót kapott alanyok között. Vizsgálati populációnknak összességében jól kontrollált kardiovaszkuláris kockázati tényezői voltak (85% -uk szisztolés vérnyomással 1. ábra). Ez az exenatid kezelés alatt 2,7% -os testtömeg-csökkenésnek és a placebo-kezelés során 0,2% -os testtömeg-növekedésnek felelt meg. 2 hetes exenatid után szignifikáns testtömeg-csökkenést figyeltek meg, és a különbség a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt (1A. Ábra). Az exenatid a BMI kismértékű, de statisztikailag szignifikáns csökkenésével járt, és a derék kerülete 1,68 cm-rel csökkent (2. táblázat). A BIA alkalmazásával a testösszetétel nem változott.