A setmelanotid napi egyéves kezelése jelentősen csökkentette a testsúlyt és az éhséget Bardet-Biedl-szindrómában (BBS) szenvedő súlyos elhízásban szenvedő betegeknél.

használata

A BBS több mint 24 gén mutációival társult. A ritka genetikai rendellenességet a korán jelentkező elhízás és az ellenőrizetlen éhség, ún. Hyperphagia jellemzi. További szövődmények lehetnek a látás degenerációja, kognitív problémák, veseelégtelenségek és polydactylya, vagy extra kéz- vagy lábujjak.

Bár a BBS-ben az elhízás hátterében álló mechanizmus nem teljesen ismert, a kutatók szerint ez összefügg a hipotalamusz, az agy azon régiójának működési zavarával, amely kulcsfontosságú hormonokat termel az étvágy szabályozásában.

Az egereken végzett vizsgálatok szerint a melanokortin-4 receptor vagy az MC4R, az energiaegyensúly és a testtömeg szabályozásáért felelős út aktiválása hibás a BBS-ben. Konkrétan, a kutatások kimutatták a leptin receptornak (LEPR) nevezett fehérje szorosan szervezett mozgásának hibáit a hipotalamusz idegsejtjeiben, amelyeket hipotalamusz proopiomelanokortin (POMC) neuronokként ismerünk.

A Setmelanotide, a Rhythm Pharmaceuticals, egy kicsi peptid, amely megköti és aktiválja az MC4R-t. A terápiát az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) az USA-ban áttörő terápiás jelöléssel látta el az MC4R útmutációkkal összefüggő elhízás kezelésére. Az EU-ban a Ritka Betegségek Gyógyszereinek Bizottsága, az Európai Gyógyszerügynökség egyik ága a setmelanotid ritka betegségek gyógyszerei státuszt adott a BBS kezelésére.

A jelenleg zajló, 2/3-os fázisú vizsgálat (NCT03013543) a setmelanotidot súlyos elhízásban és hiperfágiában szenvedő embereknél értékeli. A BBS-es betegek mellett a vizsgálatba az MCR4 útvonallal kapcsolatos egyéb állapotokkal küzdő személyeket is bevonják - POMC-hiány, LEPR-hiány, Alström-szindróma, SRC1-hiány, SH2B1-hiány, MC4R-hiány és Smith-Magenis-szindróma.

A gyógyszert naponta egyszer bőr alatti (szubkután) injekcióval adják be. A cél annak felmérése, hogy az MC4R útvonal setmelanotidon keresztül történő aktiválása csökkentheti-e az éhséget és csökkentheti az elhízást.

Korábbi adatok szerint mind a BBS, mind az Alström szindrómás betegeknél jelentősen csökkent az éhség és a fogyás.

Összesen 10 BBS-t (átlagéletkor 22,5 év) vettek fel. Kilencen genetikailag igazolták a BBS-t, míg a többi résztvevő klinikai diagnózist kapott.

A vizsgálat kezdetén a csoport átlagos testtömeg-indexe (BMI, a testzsír mértéke) 44,8 kilogramm (kg)/m2 volt, az átlagos súly pedig 128,1 kg, közel 282 font.

Az éhezést a gondozók értékelték egy élelmiszerprobléma naplóval (FPD) és egy jelentős esemény kérdőívvel (SEQ). A vizsgálat kezdetén vagy kiindulási pontján az éhezési pontszám átlagértéke nyolc volt a legtöbb éhezésnél, hat az átlagos éhezésnél és öt a reggeli éhezésnél.

Míg a serdülők szettmelanotidot kaptak 0,5 mg/nap dózisban, a felnőttek 1 mg/nap terápiát kaptak. Kéthetente 0,5 mg-os adagot adtak, legfeljebb 3 mg-ig.

Nyolc résztvevő befejezte a kezelés első három hónapját, és részt vett a hosszabbítási szakaszban. Összesen hét beteg teljesítette az egyéves kezelés teljes időtartamát.

Három hónap elteltével a résztvevők a testtömeg jelentős, 5,5% -os átlagos csökkenését tapasztalták. Hat hónap után a csökkenés 11,3%, egy évre 16,3% volt.

Hasonló eredményt értek el a BMI esetében is, amely három hónap után átlagosan 5,5% -kal, a 6. hónapra 11,1% -kal, egy év után pedig 16,2% -kal csökkent. Az éhezési pontszámok jelentős csökkenését is megfigyelték. Ezek közé tartozott a legtöbb, az átlagos és a reggeli éhség.

A testzsírtömeg és a teljes testtömeg is csökkent a kezeléssel - egy év után a testzsírtömeg 24% -kal, a teljes testtömeg pedig 15,8% -kal csökkent. Hat és 12 hónaposan a résztvevők a derék kerületének jelentős csökkenését is elérték.

A vérnyomásszintek nem változtak szignifikánsan, ellentétben a korábbi (első generációs) MC4R aktivátorokkal, az eredmények azt mutatták.

A vér (lipid) zsírszintje enyhe, de nem szignifikáns csökkenést mutatott. A glükózszintben sem tapasztaltak érdemi különbséget.

Általában a szettmelanotid jól tolerálható volt. Azonban minden résztvevő beszámolt az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról, és 80% -uk tapasztalta a bőr hiperpigmentációját.

"A setmelanotid csökkentette a testtömeget és az éhséget a BBS-ben szenvedő betegeknél, és a korábbi jelentéseknek megfelelő biztonsági profillal rendelkezett" - írták a nyomozók. "A tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a szetmelanotid hasznos gyógyszeres kezelés lehet az elhízás és a hiperfágia kezelésére BBS-ben szenvedő egyéneknél."

A setmelanotid hatékonyságát és biztonságosságát BBS-ben és Alström-szindrómában szenvedő, közepesen súlyos és súlyos elhízás esetén egy folyamatban lévő, 3. fázisú vizsgálatban értékelik (NCT03746522). Viszont két másik, 3. fázisú vizsgálat súlycsökkenést mutatott a kezelés után POMC (NCT02896192) és LEPR (NCT03287960) hiányban szenvedő betegeknél.

A setmelanotid jóváhagyását kérelmező kérelmet az FDA jelenleg kiemelt felülvizsgálat alatt tartja, mint a POMC és a LEPR hiány potenciális kezelését. Döntés november 27-ig várható.