Véletlenszerű vizsgálat a túlsúlyos és elhízott, korai stádiumú prosztatarákos férfiak súlyvesztésének szerepének értékelésére az aktív megfigyelés során: A prosztatarák aktív életmód vizsgálatának (PALS) indoklása és kialakítása

Jeannette M. Schenk

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

Marian L. Neuhouser

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

Sarah J. Beatty

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

Matthew VanDoren

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

Daniel W. Lin

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

3 Washingtoni Egyetem

Michael Porter

2 Veteránügyi Puget Sound Egészségügyi Rendszer

3 Washingtoni Egyetem

John L. Gore

3 Washingtoni Egyetem

Roman Gulati

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

Stephen R. Plymate

2 Veteránügyi Puget Sound Egészségügyi Rendszer

Jonathan L. Wright

1 Fred Hutchinson Rákkutató Központ

2 Veteránügyi Puget Sound Egészségügyi Rendszer

3 Washingtoni Egyetem

Absztrakt

Az aktív megfigyelést (AS) egyre inkább használják az alacsony kockázatú prosztatarákban szenvedő betegek megfigyelésére; azonban az AS betegek kb. 50% -a végleges kezelést igénylő betegség-átsorolást tapasztal, és keveset tudunk azokról a betegjellemzőkről, amelyek módosítják az átsorolás kockázatát. Az elhízás lehet az egyik fő tényező.

BEVEZETÉS

A prosztatarák (PCa) a leggyakoribb rákdiagnózis a férfiak körében, 2017-ben több mint 164 000 férfit diagnosztizáltak az Egyesült Államokban. (1) A prosztata-specifikus antigén (PSA) széleskörű szűrése miatt a PCa-val diagnosztizált férfiak körülbelül 50% -a jelen van klinikailag alacsony kockázatú betegségben. (1) Az alacsony kockázatú PCa-ban szenvedő férfiakat egyre inkább aktív megfigyeléssel (AS) kezelik, ahol a betegeket PSA vérvizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és felügyeleti biopsziákkal figyelik végleges kezeléssel, ha a betegség átsorolásának bizonyítékai vannak. (azaz a PCa-mennyiség növekedése vagy agresszivitás). (2) Figyelembe véve a PCa-beavatkozásokhoz, például a műtéthez és a sugárzáshoz kapcsolódó jelentős életminőséget és funkcionális mellékhatásokat, az AS célja a kezeléssel összefüggő mellékhatások minimalizálása azokban, akiknek a legkevésbé valószínű. tapasztalja a PCa-val kapcsolatos morbiditást és mortalitást. A kezdeti alacsonyabb kockázati státusz ellenére az AS-ben szenvedő férfiak nagyjából 50% -ánál tapasztalható betegség átsorolása, amely aktív kezelést igényel (3).

Megalapozott, hogy a túlsúly/elhízás és a súlygyarapodás a rossz PCa-eredmények kockázati tényezői. (4) Az epidemiológiai vizsgálatok következetesen az elhízást a PCa progressziójának és a PCa-specifikus mortalitás (5–12) fokozott kockázatának és a megnövekedett kockázatnak társítják. a végleges kezelés utáni megismétlődés (13). A növekvő bizonyítékok a túlsúlyt/elhízást is azonosítják az AS-ben szenvedő férfiak rosszabb prognózisának előrejelzőjeként. Számos tanulmány azt sugallta, hogy a túlsúlyos/elhízott, alacsony kockázatú PCa-val rendelkező férfiak, akik egyébként jó jelöltek az AS-re, de azonnali radikális prosztatektómia mellett döntöttek, nagyobb valószínűséggel tapasztalnak felemelkedést és korszerűsítést, mint a normál testsúlyú férfiak. (10, 14–16) az AS-ben szenvedő férfiak körében az elhízott férfiaknál a kétszer nagyobb a kóros progresszió kockázata, mint a normál testsúlyú férfiaknál (17, 18), ami arra utal, hogy az elhízás módosítható kockázati tényező lehet a PCa progressziójában.

Az elhízás-PCa progresszió összefüggés mögött álló ok-okozati mechanizmusok nem tisztázottak; bár az elhízás által kiváltott metabolikus változások, köztük a glükózszabályozás károsodása, felelősek lehetnek. (19–21) Számos bizonyíték utal arra, hogy a PCa progressziójában fontos a glükózszabályozás, ideértve a hiperinsulinémia és a magas glükózszintű táplálkozás állatmodelljeit is (22, 23), a hiperglikémiát és a hiperinsulinémiát mutató megfigyelési humán vizsgálatok rosszabb PCa-eredménnyel járnak (19, 20, 24, 25) és az inzulinreceptor PCa-sejteken való túlzott expressziójának szöveti szintű bizonyítékai (26, 27). Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a jobb glükózszabályozás PCa-val rendelkező férfiaknál csökkentheti a PCa progressziójának kockázatát, valamint az ezzel járó morbiditást és mortalitást.

A testsúlycsökkenés és a jobb glükózszabályozás alacsony kockázatú, lokalizált PCa-val rendelkező férfiakra gyakorolt lehetséges hatásainak tesztelésére kifejlesztettük a prosztatarák aktív életmód vizsgálatát (PALS). A PALS egy III. Fázisú, randomizált klinikai vizsgálat, amely egy étrend és testmozgás program hatásait értékeli a testsúlycsökkenés elősegítésére a túlsúlyos/elhízott férfiak körében (testtömeg-index (BMI) ≥25 kg/m 2) AS-on. Ez az új kísérlet javítja az elhízást és a PCa kimenetelét összekapcsoló biológiai mechanizmusok megértését. Az általános cél egy testsúlycsökkentő beavatkozás hatásának tesztelése a PCa mortalitással összefüggő szérum- és szöveti markerekre. Ennek a tanulmánynak a megállapításai széles körű következményekkel járhatnak mind a klinikailag lokalizált PCa-val diagnosztizált férfiak általános, mind a betegségspecifikus eredményeinek javításában, és alternatív, nem invazív megközelítést nyújthatnak az alacsony kockázatú PCa-val rendelkező nőknél AS-en.

2. A kutatás megtervezése és módszerei

Áttekintés

A PALS egy randomizált, III. Fázisú klinikai vizsgálat az étrend és a testmozgás életmódbeli beavatkozása, valamint az általános egészséges életmódra vonatkozó ajánlások között az alacsony kockázatú PCa-ban szenvedő férfiak körében. A vizsgálatot a Nemzeti Rákkutató Intézet finanszírozza, és a ClinicalTials.gov (> NCT02454517) címen regisztrálták. Klinikai vizsgálatként klinikai, statisztikai és epidemiológiai szakértőkből álló adatbiztonsági megfigyelő bizottságot (DSMB) választottak ki a vizsgálat előrehaladásának felügyeletére. A DSMB évente ülésezik, hogy felmérje a beavatkozás biztonságosságát és hatékonyságát. A tanulmányt a Fred Hutchinson Rákkutató Központ Intézményi Felülvizsgálati Testülete és a Veterán Igazgatóság Puget Sound Egészségügyi Rendszer Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá, és minden résztvevőt felkérnek arra, hogy nyújtson be írásbeli tájékozott beleegyezést a részvételhez.

Jogosultsági és kizárási kritériumok

A támogatható férfiak szövettanilag igazolt, klinikailag lokalizált, alacsony vagy közepesen közepes kockázattal járó prosztata adenokarcinómában szenvednek (definiálva: T1c/T2a stádium, Gleason 1. fokozatú csoport (3 + 3) vagy 2 (3 + 4) és PSA 2), képes a szükséges étrendi változtatásokra és fizikailag képes egy edzésprogram elvégzésére.

A kizárási kritériumok magukba foglalják a strukturált fogyás programba való beiratkozást (pl. Súlyfigyelők® vagy Jenny Craig®) az előző 12 hónapban, tervezett súlycsökkentő műtétet, étvágycsökkentők alkalmazását, androgénmegvonó terápia alkalmazását az előző 12 hónapban, inzulinfüggő cukorbetegséget mellitus, metformin használata, valamint alkohol vagy kábítószer-fogyasztás. További kizárási kritériumok azokra a férfiakra korlátozzák a részvételt, akiknek nincs jelentős szív- és érrendszeri betegségük, ami kizárná az edzésprogramban való részvételt (definiálva: az előző 6 hónapban előfordult szívizominfarktus vagy stroke, tüdőödéma, szívizomgyulladás, pericarditis, instabil angina, tüdőembólia vagy mélyvénák). trombózis, kontrollálatlan magas vérnyomás (szisztolés és diasztolés vérnyomás 200, illetve 110 felett), kontrollálatlan aritmia vagy szívelégtelenség).

Toborzás

A potenciális résztvevőket két különböző módon lehet azonosítani. (1) Az együttműködő Washingtoni Egyetem klinikai helyszínein (Washington Egyetem Orvosi Központ (UWMC), a Valley Medical Center és a Seattle Puget Sound Veterans Affairs Heath Care System) a klinika munkatársai az urológiai alkalmasság megállapítása érdekében előzetesen átvizsgálják az urológiai klinika betegeit. A jogosult betegeket klinikai látogatásuk során keressék meg a vizsgálat bemutatására. Az érdeklődő férfiakkal a tanulmányi személyzet felveszi a kapcsolatot a tanulmány felvételének befejezéséhez. (2) A nyugat-washingtoni megfigyelési epidemiológia és végeredmények (SEER) rákfigyelő rendszerét (CSS), amely populációalapú adatokat gyűjt a rák előfordulásáról és a túlélésről Washington nyugati államának 13 megyéjében, szintén fel lehet használni a potenciálisan alkalmas férfiak azonosítására. akik újonnan diagnosztizált PCa-val rendelkeznek, és megfelelnek a klinikai alkalmassági kritériumoknak (1. vagy 2. fokozatú csoport, klinikai T-stádium ≤T2a, PSA 1. táblázat). A vizsgálat első 6 hónapjában a résztvevők egyenként találkoznak a dietetikussal az első 4 hétben, majd minden második héten 8 hétig, majd a fennmaradó 3 hónapban havonta egyszer. Az első két dietetikus foglalkozással párhuzamosan a résztvevők egy-egy utasítást is teljesítenek a testedzés fiziológusával. Ezután a résztvevőket felkérjük, hogy teljesítsenek heti felügyelt gyakorlati foglalkozásokat (a testedzés fiziológusa felügyeli, de nincs egy az egyben utasítás). A táplálkozási foglalkozások 30–60 percig tartanak, az egy-egy testedzés pedig 60 percig tart, mindkettő előre meghatározott tananyagot követ (1. táblázat). Minden foglalkozás elején lemérik a résztvevőket, és a dietetikus és a testedzés fiziológusa áttekinti az előrehaladásukat. Minden foglalkozás során áttekintik a PALS beavatkozási anyagokat, és személyre szabott információkat nyújtanak a résztvevőknek a tanulmányi célok elérése és a motiváció megőrzése érdekében. A résztvevőket arra kérjük, hogy a „Keeping Track ™” füzet segítségével naponta rögzítsék napi étrend-bevitelüket és fizikai aktivitásukat.

Asztal 1.

PALS életmódbeli beavatkozási tanterv

A PALS intervenciós program áttekintése

Mutassa be a tanulmányi célokat és az önellenőrzést

Tekintse át az egyéni zsír-, kalória- és fizikai aktivitási célokat

Ismerje meg, hogyan lehet nyomon követni a zsírokat és a kalóriákat

Megtanulják, hogyan lehet biztonságos és fokozatos módon növelni a fizikai aktivitást

Ismerje meg, hogyan lehet kevesebb zsírt és kevesebb kalóriát fogyasztani

Tanulja meg az F.I.T.T. alapelvek (gyakoriság, intenzitás, a tevékenység típusa és ideje) a tevékenység céljával összefüggésben.

Tanuld meg beépíteni az edzésbe az erősítő edzést és az intenzitást

Tanulja meg a pulzusmérő használatát

Ismerje meg, hogy a kevesebb zsír/kalória fogyasztás hogyan illeszkedik az egészséges táplálkozás általános kontextusába

Tanulja meg a MyPlate modell használatát az étrend minőségének javításához

Ismerje meg az egészséges táplálkozás négy alapelvét: előre tervezés, állítás, ingerkontroll és egészséges ételválasztás.

Beszélje meg, hogyan függ össze az egészséges táplálkozás és az aktív tevékenység a kalóriaegyensúly és a fogyás szempontjából

Ismerje meg az ételeket és a tevékenységre vonatkozó jelzéseket, valamint azok megváltoztatásának módjait

Tanulja meg a problémamegoldás öt lépését a fogyás, a fizikai aktivitás és az egészséges táplálkozás kihívásainak leküzdésére

Azonosítsa azokat a dolgokat, amelyek az egészséges táplálkozás vagy az aktív tevékenység csúszását okozzák

Tanuljon meg pozitív és negatív gondolkodásmódot beszélni

Beszélje meg a stratégiákat, hogy csúszás után visszatérjen a helyes pályára

Beszélje meg a problémás társadalmi jelzések megváltoztatásának módjait, és adjon hozzá hasznos közösségi jeleket

Beszéljétek meg, melyekben a stressz akadályozza az egészséges változásokat az étkezési és testmozgási magatartásban.

Határozza meg a stressz kezelésének, csökkentésének és megelőzésének módjait

Újítsa meg a résztvevők elkötelezettségét a PALS program iránt

Ismerje meg az önellenőrzés, az egészséges táplálkozás és a fizikai aktivitás fontosságát a hosszú távú siker érdekében.

A beavatkozás előrehaladásának támogatása érdekében a résztvevők PALS-kötőanyagot kapnak, amely tartalmazza az étrend és a testmozgás tananyagát. A férfiak számára „lyukkártyát” biztosítanak a Fred Hutchinson Rákkutató Központ Megelőzési Klinika edzőintézetében a heti felügyelt testedzések (1. és 6. hónap) részvételének elősegítésére. A résztvevők számos eszközt is kapnak, amelyek elősegítik a PALS fogyás és a testmozgás célkitűzéseinek elérését, beleértve a pulzusmérőt (Polar Ft1 ®), a Calorie King ® könyvet az elfogyasztott ételek kalória- és zsírtartalmának összehasonlítására, valamint a csészék és kanalak mérését. . A szabványosított tanterv mellett egy „eszköztár” megközelítést alkalmaznak a beavatkozás testreszabására, hogy optimalizálják a viselkedésváltozást az egyes résztvevők számára. (32) Néhány eszközkészlet-téma például a testmozgás zord időben, a megfelelő lábbeli viselése, az egészséges snack választás, az egészségesebbé tétel. az ételválasztás és az egészségesebb zsírok kiválasztása.

Általános egészséges életmód (kontroll)

A kontroll karhoz rendelt férfiak általános kioktatást kapnak az egészséges életmódról az alapszintű látogatás során. Ez az utasítás áttekinti az Egyesült Államok étrendi és fizikai aktivitási irányelveit az amerikaiak számára (33, 34), és megvitatja a fogyás egészségügyi előnyeit. A 12 hónapos vizsgálatban való részvételük végén a kontroll karhoz rendelt férfiak notebookként megkapják a PALS beavatkozási anyagokat, de nem kapnak teljes késleltetett beavatkozást egyedi, egyedi oktató foglalkozásokkal.

Adatgyűjtés

Mind az intervenciós, mind a kontroll résztvevők 4 klinikai látogatást teljesítenek a 12 hónapos vizsgálat során, amelyeket a kiindulási ütemterv szerint, 3, 6 és 12 hónapra terveztek. A vizsgálatban való részvétel úgy van összehangolva, hogy a 6 hónapos PALS klinikai látogatás egybeessen a résztvevők tervezett AS prosztata biopsziával (1. ábra). Az intervenció előtti biopsziás szövetet a legutóbbi, a vizsgálat előtti biopsziából származó tárolt kóros mintákból nyerjük. Az összes klinikai látogatáson összegyűjtött adatok és minták antropometriai intézkedéseket, éhomi vért és az életminőségre vonatkozó önadagoló kérdőíveket tartalmaznak (2. táblázat). 3 napos táplálékrekordot és a maximális edzésteszteket végeznek kiinduláskor és 6 hónapon keresztül, és kettős röntgenabszorpciós geometriát (DXA) végeznek kiinduláskor és 12 hónapon keresztül. Azoknak a résztvevőknek, akiknek kóros eredményei vannak a szubmaximális test teszten, engedélyt kell kapniuk a részvételhez orvosuktól. Minden beavatkozási utasítást és klinikai látogatást a Fred Hutchinson Rákkutató Központ Prevenciós Központjában végeznek Seattle-ben, WA.