A Sox9 Alagille-szindrómában alakítja át az epefát

Az Alagille-szindróma ritka gyermekkori genetikai rendellenesség, amely hatással lehet a májra, a szívre, a vesére, az erekre, a csontvázra és más szövetekre. Ennek az állapotnak egyik fő jellemzője az epét hordozó csatornák rendellenességei, sárgás folyadék, amely segíti a zsírok emésztését, a májtól az epehólyagig és a vékonybélig. Az epevezetékek száma erősen csökken az Alagille-szindrómás betegeknél, ami csökkenti az epe normális áramlását, ezt az állapotot kolesztázisnak nevezik. Ennek eredményeként az epe felhalmozódik a májban, ami hegesedést okoz, amely megakadályozza a máj megfelelő működését anyagcsere-funkcióinak ellátása és a véráramlás megszüntetése érdekében.

Az Alagille-szindróma Dr. Hamed Jafar-Nejad, a Baylor Orvostudományi Főiskola molekuláris és humángenetika docensének laboratóriumának egyik érdeke.

"A rendellenesség súlyossága az érintett egyéneknél eltérő, akár ugyanazon családon belül is" - magyarázza Jafar-Nejad. "Például egyes gyermekkori kolesztázisban szenvedő betegeknél májtranszplantációra lesz szükség, míg mások az általános iskolás korig jelentős javulást mutatnak, megszüntetve a transzplantáció szükségességét." Nem ismert, hogy mi közvetíti ezt a változékonyságot. Ebben a tanulmányban Jafar-Nejad és munkatársai új genetikai nyomokat tártak fel, amelyek hozzájárulnak a

ennek a gyermekkori májbetegségnek a kifejeződése, és lehetséges terápiás utat is kínál ennek az állapotnak.

A felfedezéshez vezető út

Az Alagille-szindróma esetek többsége a JAG1 gén egy példányának elvesztéséből adódik, amely a Notch jelátviteli út fontos alkotóelemét képező fehérjét (jagged 1) termeli. A Notch útvonal részt vesz a szomszédos sejtek közötti kommunikációban az embrionális fejlődés és a felnőtt szövetek fenntartása során. A Notch útvonal jelei befolyásolják, hogy a sejtek hogyan építik fel a testszerkezeteket a fejlődő embrióban. Ezért a JAG1-ben vagy a Notch útvonal más komponenseiben mutációk a fejlesztés során olyan hibákhoz vezetnek, amelyek befolyásolják az epevezetékeket és más szerveket.

Néhány évvel ezelőtt a Jafar-Nejad laboratórium genetikailag reprezentatív egérmodellt hozott létre az Alagille-szindróma májbetegségre. Ebben a modellben a Jag1 (Jag1 +/-) egy példányának elvesztése károsítja az epevezeték fejlődését és az azt követő kolesztázist egerekben.

A jelenlegi tanulmányban a csoport ezt a modellt használta a májbetegség genetikai módosítóinak azonosítására annak változékonyságának magyarázata és egy lehetséges terápiás cél meghatározása érdekében. A kutatók azt találták, hogy a SOX9 transzkripciós faktor expressziós szintje nagymértékben módosította az Alagille-szindróma májbetegség súlyosságát egerekben.

Mások korábbi munkája szerint a normál egér májban a Sox9 gén teljes elvesztése csak átmeneti hatással volt az epevezeték fejlődésére, hosszú távú következményekkel nem jár. A jelenlegi tanulmányban a kutatók azt találták, hogy a Sox9 gén expressziójának megváltoztatása az Alagille-szindróma egerek (Jag1 +/-) májában mélyen befolyásolta a máj patológiáját.

"Bámulatos volt látni, hogy a Jag1 +/- egerek mennyire érzékenyek a Sox9 szintjére" - mondta Joshua Adams, az első szerző, a MD/Ph.D. hallgató a Baylor fejlesztési biológiai programjában. "Az Alagille-szindróma egérmodellünkben a Sox9 gén egyetlen példányának elvesztése is jelentősen súlyosbította a májbetegséget, ami fokozott gyulladás és májfibrózis jeleit mutatja."

Ezenkívül a kutatók megvizsgálták az epevezetékek szerkezetét Dr. Stacey Huppert csoportjával együttműködve a Cincinnati Gyermekkórház Orvosi Központjában. A közös epeútba történő befecskendezés egy hónapos Jag1 +/- állatokban az epefa 3-D szerkezetének hibáit mutatta, de ez és más Jag1 +/- májjellemzők az életkor előrehaladtával javultak. Másrészt azok az állatok, amelyekből egyszerre hiányzik a Jag1 gén (Jag +/-) egy példánya és a Sox9 gén egy példánya, egy hónapos korukban súlyosabb állapotban voltak, és az életkor előrehaladtával nem javultak májállapotukban. A Sox9 gén mindkét kópiájának eltávolítása a Jag1 +/- állatok májában 50% -os letalitást eredményezett három hetes korukra, ami tovább rávilágított a SOX9 kritikus szerepére a Jag1 +/- májbetegség súlyosságában.

"Adataink arra utalnak, hogy az egyik gén (Sox9) expressziós szintjének változásai a Jag1 +/- állatokban a májbetegség megjelenésének teljes skáláját generálhatják emberi betegeknél, azok közül, akik korai kolesztázisban szenvednek, és akik később jelentős javulást mutatnak, mód olyan betegek számára, akiknek viszonylag fiatal korban szükséges a májtranszplantáció. "- mondta Jafar-Nejad.

Amikor Jafar-Nejad, Adams és munkatársaik Alagille-szindrómás betegek májmintáit tanulmányozták, bizonyítékot találtak arra, hogy a SOX9 összefüggésbe hozható az emberi állapotban megfigyelt változékonysággal is. Felfedezték, hogy az SOX9 expressziós szintje és mintázata a májban meglehetősen eltér az enyhe májbetegségben szenvedő Alagille-szindrómás betegeknél, mint a súlyos májbetegségben szenvedő Alagille-szindrómás betegeknél.

A Sox9 terápiás célpont lehet Alagille-szindrómában

Az a felfedezés, miszerint a Sox9 szintjének csökkentése növelte a máj állapotának súlyosságát az Alagille-szindróma egérmodellben, arra késztette a kutatókat, hogy teszteljék annak lehetőségét, hogy a Sox9 szint növelése javíthatja a máj állapotát ebben a modellben.

"Izgalmas volt megállapítani, hogy az Alagille-szindróma egerek májában a növekvő Sox9-szint még egy év után is jelentősen javította az epeutak fejlődését anélkül, hogy daganatképződést eredményezett volna" - mondta Adams. "Ha jobban megértjük, miért olyan érzékeny a Jag1-hiányos máj a Sox9-re, és hogy a fokozott Sox9-génexpresszió miként javítja az epe fejlődését a májra gyakorolt negatív hatások nélkül, közelebb kerülhetünk az Alagille-szindrómás májbetegség terápiás stratégiájának kidolgozásához."

Több információ: Joshua M. Adams et al., Sox9 a májbetegség súlyosságának módosítója az Alagille-szindróma egérmodelljében, Hepatológia (2019). DOI: 10.1002/hep.30912