A stressz-hormon impulzusok időzítése szabályozza a súlygyarapodást

Új kutatás nyújtja az első molekuláris megértést arról, hogy az emberek miért híznak a krónikus stressz, a megszakadt cirkadián ritmus és a glükokortikoid gyógyszerekkel történő kezelés miatt: Mindez a glükokortikoidoknak nevezett hormonok - főként a "stressz hormon" - süllyedésének és emelkedésének időzítésében rejlik. "kortizol, a Stanford Egyetem Orvostudományi Karának kutatóinak új tanulmánya szerint.

stressz-hormon

A kutatás új stratégiákat javasol a súlygyarapodás csökkentésére a hormonális impulzusok időzítésének szabályozásával - mondta Mary Teruel, PhD, a kémiai és rendszerbiológia adjunktusa és a tanulmány vezető szerzője, amelyet online április 3-án tesznek közzé a Sejtmetabolizmusban.

"Megmagyarázza, hogy a glükokortikoid gyógyszerekkel végzett kezelések, amelyek gyakran elengedhetetlenek a reumás ízületi gyulladásban és az asztmában szenvedő betegek működéséhez, annyira összefüggenek az elhízással, és javaslatot tesz arra, hogy az ilyen kezelések biztonságosan alkalmazhatók-e a súlygyarapodás gyakori mellékhatásai nélkül. és a csontvesztés "- mondta.

A zsírsejtek általában évente 10 százalékos sebességgel fordulnak meg; elpusztulnak és újonnan differenciálódott zsírsejtek váltják fel őket. Ami régóta lenyűgözi Teruel-t, az az, hogy miként maradunk ebben az ütemben, és az a rejtély, hogy mi fordítja meg a súlygyarapodáshoz vezető kapcsolót.

"Most már tudjuk a kapcsolót vezérlő cirkadián kódot, és meghatároztuk az érintett kulcsmolekulákat" - mondta Teruel.

A csapat megállapította, hogy a zsírsejtek érése felgyorsul, ha a glükokortikoidok expozíciójának mélysége kevesebb, mint 12 órán át tart.

Teruel és csapata ezeket a megállapításokat tette azon erőfeszítések során, hogy azonosítsák azt a molekuláris mechanizmust, amelyet a prekurzor zsírsejtek a rövid impulzusok és a glükokortikoidok normális oszcillációinak érzékelésére és kiszűrésére használnak.

A 24 órás hormonciklus

Az egészséges ember glükokortikoid szintje a cirkadián 24 órás ciklusban emelkedik és csökken, reggel 8 óra körül tetőzik, másnap hajnali 3 óra körüli mélypontra csökken, majd körülbelül öt órával később visszaáll a csúcsra. Az emelkedés ébresztő jel, amely mozgásra késztet minket és bekapcsolja az étvágyunkat. A véráramunk glükokortikoid szintjét a stressz is növeli - a rövid tüskéket rövid idejű stressz váltja ki, például testmozgás, a tartós szintet pedig krónikus stressz okozza.

A kutatók már régóta tudják, hogy a glükokortikoidok az elődsejteket zsírsejtekké történő átalakításra indítják, és hogy zsírszövetünk hatalmas feleslegben tartja azokat a prekurzor sejteket, amelyek megfelelő jelek esetén képesek átalakulni. Egészséges körülmények között az ember prekurzor zsírsejtjeinek kevesebb mint 1 százaléka alakul át zsírsejtekké. Ez az alacsony konverziós arány elengedhetetlen a sérült érett sejtek pótlásához, valamint az egészséges zsírszövet megújításához és fenntartásához.

Ezért Teruel értetlenkedése: "Tehát mi állítja meg a normál, egészséges napi glükokortikoid szint növekedést a cirkadián ritmus és az egészséges rövid távú stressz miatt, hogy az összes prekurzor sejtünk zsírsejtekké alakul át? Miért nem fulladunk le zsírban minden alkalommal, amikor glükokortikoid a normál cirkadián ritmus vagy a glükokortikoid szintünk megugrik, amikor tornázunk, vagy meleg épületből hidegbe megyünk? És miért veszíti el a glükokortikoid szekréció normális ritmusát - például krónikus stressz esetén, a jetlag és az alvászavarok a műszakban dolgozóknál - így kapcsolódnak az elhízáshoz? "

A glükokortikoid impulzusok időzítését korábban nem vizsgálták, de Teruel úgy gondolta, hogy ez kínálhat választ.

A kísérletsorozat első részében Zahra Bahrami-Nejad és Michael Zhao, a tanulmány társszerzői, végzős hallgatók éjjel-nappal dolgoztak, hogy négy nap alatt felváltva, gondosan időzített impulzusokban tegyék ki prekurzor zsírsejteket glükokortikoidoknak. a petri-csészében növesztett sejteket glükokortikoidokkal és anélkül folyadékokban fürdetve, és biztosítva, hogy a hormon teljes expozíciója változatlan maradt. Festették és leképezték a sejteket, hogy meg tudják számolni, hány prekurzor sejt érett zsírsejtekké. Megállapították, hogy a glükokortikoidok egy 48 órán át tartó impulzusa a sejtek többségét megkülönböztette, míg a rövidebb, legalább 12 órás impulzusok minimális differenciálódást eredményeztek.

Annak feltárására, hogy az prekurzorok hogyan képesek érzékelni a hormonális impulzusok időtartamát és kiszűrni a rövid impulzusokat, a kutatók egysejtű élő képalkotással követték nyomon a PPAR-gamma fehérje szintjét több ezer egyedi sejtben, több nap alatt, miközben az prekurzorok zsírsejtekké váltak . A PPAR-gamma egy fehérje, amely korrelál a zsírsejt érettségével: Amikor a PPAR-gamma szintek egy bizonyos küszöbszintre emelkednek egy zsírprekurzor sejtben, akkor az prekurzorsejt zsírsejtté alakul. Ennek a kísérletnek a vezetésével Bahrami-Nejad körülbelül két évig dolgozott CRISPR génszerkesztő technológiával, hogy fluoreszcens szondát csatoljon az összes előállított zsírsejt PPAR-gamma fehérjéhez. A fluoreszcencia mérésével ő és Zhao számszerűsíteni tudták a sejtekben termelődő PPAR-gamma szinteket, ami lehetővé tette számukra, hogy először figyeljék, ahogy az egyes sejtek prekurzor sejtekből zsírsejtekké alakulnak át.

Kétféle visszajelzésre támaszkodva

A kutatók kísérletei és számítógépes modellezése azt mutatták, hogy a rendszernek kétféle - gyors és lassú - pozitív visszajelzésre kell támaszkodnia annak érdekében, hogy az prekurzor sejtek figyelmen kívül hagyják a glükokortikoidok normális emelkedését és csökkenését, valamint a rövid nappali impulzusokat, ugyanakkor reagálnak hosszú impulzusok. Munkájuk korábban azt találta, hogy a CEBP-alfa nevű fehérje gyors pozitív visszajelzést ad - vagyis a PPAR-gamma aktiválja a CEBP-alfát, amely cserébe aktiválja a PPAR-gammát, a ciklus három órán át lejátszódik. További vizsgálatok az FABP4 nevű fehérjét azonosították a PPAR-gamma kulcsfontosságú lassú pozitív visszacsatolású szabályozójaként. Ebben a visszacsatolási ciklusban, amely 34 órát vesz igénybe, a PPAR-gamma aktiválja az FABP4-et, amely cserébe aktiválja a PPAR-gammát. Ez lehetővé teszi, hogy a PPAR-gamma a hosszú impulzusokra reagálva továbbra is felhalmozódjon, annak degradálódási tendenciája ellenére.

Utolsó lépésként megvizsgálták, hogy a cirkadián kód működik-e élő állatokban. Egy egereken végzett 21 napos vizsgálat során a kutatók megállapították, hogy a glükokortikoidok normál cirkadián ritmusának elvesztése az állatok zsírtömegének megduplázódásához vezetett. A kísérlet elvégzéséhez a posztdoktori tudósok és a tanulmány társszerzői, Stefan Tholen PhD és Devon Hunerdosse PhD emelték a glükokortikoid szintet azáltal, hogy egereket glükokortikoidokat tartalmazó pelletekkel ültettek be. Összehasonlították ezen egerek és a hormonhiányos pelletekkel beültetett csoportok egereinek tömegét. Noha az összes egér ugyanannyit evett, csak a glükokortikoidokkal beültetett emberek híztak. Zsírtömegük megkétszereződése mind az új zsírsejtek létrehozásának, mind a meglévő zsírsejtek növekedésének volt köszönhető.

Azt is megállapították, hogy nem történt zsírnövekedés mindaddig, amíg az injekcióval leadott glükokortikoidokat csak a normális cirkadián csúcsidőben fokozzák - még akkor is, ha negyvenszeresére emelik a glükokortikoid csúcsszintjét.

A kutatás kihatással van az emberek súlygyarapodásának szabályozására - mondta Teruel. "Igen, a stressz időzítése számít. Mivel a prekurzor sejtek zsírsejtekké történő átalakítása egy bistabil kapcsolón keresztül történik, ez azt jelenti, hogy pulzálással irányíthatod a folyamatot. Eredményeink azt sugallják, hogy még akkor is, ha jelentős stresszel jársz vagy kezeled a rheumatoid arthritiset glükokortikoidokkal nem fogsz hízni, amíg a stressz vagy a glükokortikoid kezelés csak napközben történik. De ha krónikus, folyamatos stresszt tapasztal vagy éjszaka glükokortikoidokat szed, a normális cirkadián glükokortikoid oszcillációk elvesztése jelentős súlyt eredményez nyereség "- mondta.

Az étel és a glükokortikoidok közötti kapcsolat nem jól érthető, mondta Teruel. Néhány újabb kísérlete célja annak megértése, hogy az élelmiszer, az inzulin és a glükokortikoidok hogyan kapcsolódnak egymáshoz.