A súlycsökkentés hatása a máj szövettanára és biokémiájára krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
51. évfolyam, 1. szám
A súlycsökkentés hatása a máj szövettanára és biokémiájára krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

I J Hickman 1,
A D Clouston 2,
G A Macdonald 3,
D M Purdie 4,
J B Prins 5,
S Ash 1,
J R Jonsson 6,
E E Powell 7

1 Táplálkozási és üzemeltetési támogatási osztály, Princess Alexandra Kórház, Brisbane, Ausztrália.
2 Patológiai Osztály, Queenslandi Egyetem, Brisbane, Ausztrália.
3 Queenslandi Egyetem Orvostudományi Tanszék, valamint a Queenslandi Orvostudományi Kutató Intézet Népesség és Klinikai Tudományok Osztálya, Brisbane, Ausztrália.
4 Népesség és Klinikai Tudományok Osztály, Queensland Orvostudományi Kutató Intézet, Brisbane, Ausztrália.
5 Endokrinológiai Osztály, Princess Alexandra Kórház, Brisbane, Ausztrália.
6 Sebészeti Osztály, Queenslandi Egyetem, Brisbane, Ausztrália.
7 Queenslandi Egyetem Sebészeti Osztálya és Gasztroenterológiai és Hepatológiai Tanszék, Princess Alexandra Kórház, Brisbane, Ausztrália.

Levelezés:
Dr E E Powell, Princess Alexandra Kórház, Ipswich Rd, Woolloongabba, Brisbane, Queensland 4102, Ausztrália;
Elizabeth_Powellhealth.qld.gov.au

Absztrakt

Háttér: A steatosis a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek több mint 50% -ában fordul elő, és fokozott májfibrózissal jár. Ezen betegek közül soknál a steatosis patogenezise látszólag ugyanaz, mint az alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedőknél - vagyis a zsigeri zsírosodáshoz és az elhízáshoz kapcsolódik.

Mód: A három hónapos súlycsökkentő program hatását a máj biokémiájára és az anyagcsere paramétereire 19 steatosisban és krónikus hepatitis C-ben szenvedő alanynál vizsgálták. 10 betegnél párosított májbiopsziát végeztek a beavatkozás előtt és azt követően 3-6 hónappal a a fogyás hatása a máj szövettanára.

Eredmények: Az átlagos súlycsökkenés 5,9 (3,2) kg volt, a derék kerülete pedig átlagosan 9,0 (5,0) cm volt. A 19 betegből 16-ban a szérum alanin-aminotranszferáz szintje súlycsökkenéssel fokozatosan csökkent. Az éhomi inzulin átlagos értéke 16 (7) -ről 11 (4) mmol/l-re csökkent (p

Statisztikák az Altmetric.com-tól

Kövér máj
kalória korlátozás
fibrózis
csillagsejtek
fogyás

HCV, hepatitis C vírus
BMI, testtömegindex
ALT, alanin-aminotranszferáz
α-SMA, α-simaizom aktin
HOMA, homeosztázisos értékelési modell

A hepatitis C vírus (HCV) a krónikus májbetegségek egyik fő oka, világszerte 170 millió krónikus hordozóval. A legtöbb fertőzés tartós, és az esetek többségében krónikus májbetegség alakul ki, amelynek különböző kimenetelei vannak, a tünetmentes hordozói állapottól a krónikus hepatitisig, cirrhosisig és hepatocelluláris carcinomáig. Bár a krónikus HCV terápiája jelentősen javult az elmúlt évtizedben, a teljes gyógyulás a kezelt betegek kevesebb mint 50% -ánál következik be. Az alfa-2b-interferon standard kezelésével kombinálva ribavirinnel 24–48 hétig tartós virológiai válasz érhető el a kezelt betegek 30–60% -ánál. 1–3 A klinikai gyakorlatban sok krónikus HCV-ben szenvedő beteg az életmód megváltoztatását kérdezi, beleértve az étrendi manipulációkat is májbetegségük javítása érdekében. Az alkohol elkerülése mellett kevés adat áll rendelkezésre az életmódbeli változásokról, amelyek a májkárosodás enyhülésével járnak.

A steatosis gyakori szövettani lelet, amely a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek több mint 50% -ánál fordul elő. 4 A vírus 3. genotípusában szenvedő betegeknél a steatosis a vírus citopátiás hatása lehet. 5 A HCV-ben szenvedő betegek legalább egy részénél a steatosis patogenezise ugyanolyannak tűnik, mint az alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedőknél - vagyis a zsigeri zsírossággal és az emelkedett keringő inzulinszinttel. Egy korábbi vizsgálatunkban kimutattuk, hogy a kezeletlen krónikus HCV 4-ben szenvedő betegeknél nagyon szignifikáns összefüggés van a steatosis és a testtömeg-index (BMI) között, és hasonló eredményeket figyeltek meg más központokban is. Ezek a tanulmányok szintén jelentős összefüggést tártak fel a steatosis és a májfibrózis között, ami arra utal, hogy krónikus HCV esetén a steatosis szerepet játszhat a betegség előrehaladásában. 4, 7, 8

Feltételeztük, hogy a krónikus HCV-ben szenvedő betegek testsúlycsökkenésével együtt jár a máj steatosisának csökkenése és a keringő inzulinszint csökkenése. A második hipotézisünk az volt, hogy a steatosis csökkenése a májgyulladás és a fibrózis javulásával jár. Ezen hipotézisek vizsgálatához egy három hónapos súlycsökkentő program hatását tanulmányoztuk a máj biokémiájára és metabolikus paramétereire 19 krónikus HCV-ben szenvedő alanyban. A testsúlycsökkenés májszövettani hatásának vizsgálatához páros májbiopsziát végeztek 10 alanyban, a beavatkozás előtt és után 3–6 hónappal.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

A betegek kiválasztása

Huszonhárom steatosisban és krónikus HCV-ben szenvedő alanyot hívtak meg az Alexandra Princess és a Royal Brisbane Kórházak Hepatitis Kezelő Klinikáin 1999 júliusa és 2000 augusztusa között. Minden betegtől tájékozott beleegyezést kaptak, és a vizsgálati protokollt a kórház kutatási etikai bizottságai jóváhagyták. A vizsgálatba való belépéshez szükséges kritériumok a következők voltak: (a) krónikus HCV keringő HCV RNS-sel (Amplicor HCV Monitor assay-vel kimutatva; Roche, New Jersey, USA) és abnormális szérum-aminotranszferáz-szint legalább 6 hónapig; b) májbiopszia, amely ≥1 fokozatú steatózist mutat; c) alkoholfogyasztás az érintett hepatociták 70% -a). A gyulladás és a fibrózis mértékét Ishak és munkatársai módosított Knodell pontozási rendszerével értékeltük és osztályoztuk. A metszeteket egy tapasztalt hepatopatológus (AC) elemezte, akit elvakítottak a beteg azonosságától és a biopszia idejétől.

Az α simaizom-aktin (α-SMA) festés mértékét a párosított májbiopsziás mintákban a sztellátussejtek aktivációjának markerként határoztuk meg. Az immunhisztokémiát a formalinban rögzített paraffinba ágyazott máj metszetein hajtottuk végre, az a-SMA monoklonális antitestjét használva (1: 120, 1A4 klón; Dako, Dánia), az előzőekben leírtak szerint. 10 α-SMA pozitív sejtet számoltunk meg 10 különálló területen szemrács segítségével, és a pozitív sejtek számát számítottuk mm2-re. A portál és az acinar területeket külön értékelték.

Biokémiai, virológiai és metabolikus vizsgálatok

Vérmintákat kaptunk a koleszterin, trigliceridek, glükóz és inzulin mérésére egy éjszakai böjt után, a 12 hetes beavatkozás előtt és befejezése után. A májenzimeket havonta vizsgálták a beavatkozás során, és rutin biokémiai vizsgálatokat hajtottak végre Hitachi 747-100 analizátorral (Roche, Ausztrália). A vírusgenotipizálást Inno-Lipa HCV II assay (Innogenetics, Zwijnaarde, Belgium) alkalmazásával végeztük. A vírusterhelés mennyiségi meghatározása ennél a betegcsoportnál nem állt rendelkezésre. Az inzulinrezisztenciát a homeosztázis értékelési modell (HOMA) alkalmazásával határoztuk meg. 11.

Statisztikai analízis

A folyamatos, normálisan elosztott változókat (mint például a súly, a BMI, a derék kerülete, valamint az inzulin és a makrotápanyagok bevitele) átlagként (SD) (átlag (SEM) ábrázoltuk grafikus megjelenítésben) összegeztük. Az alkoholfogyasztást, a steatosis mértékét, a fibrózis stádiumát és a gyulladás pontszámokat - mind ferde, mind rendes - a medián segítségével összegeztük. A folyamatos, normál eloszlású változók (például a BMI és az inzulin) közötti összefüggés mértékét Pearson-féle korrelációs együttható (r) segítségével értékeltük. A nem normális változók (például a steatosis változásai és a súlycsökkenés) közötti összefüggés mértékét Spearman nem-parametrikus korrelációs együtthatójával (rs) mértük.

A beavatkozás súlyának, a súly, a BMI, a derék kerülete, valamint a biokémiai változások szempontjából értékelt jelentőségét páros t tesztekkel értékeltük. A steatosis mértékében, a fibrózis stádiumában vagy a gyulladás fokozatában bekövetkezett változásokat az intervenciós periódus alatt Wilcoxon aláírt rangteszt alkalmazásával értékeltük. Minden elemzést az SPSS 10.0 verziójával hajtottunk végre. A statisztikai szignifikanciát 5% -os szinten vettük fel.

EREDMÉNYEK

Tanulmányi betegek

A programot befejező 19 beteg demográfiai információit az 1. táblázat részletezi. A betegek életkora 29 és 67 év között volt (átlagosan 43 (8,2)). Valamennyi alany HCV RNS-pozitív volt, 1-es (n = 11), 2 (n = 1) vagy 3 (n = 7) vírus genotípussal. A betegek átlagos BMI-je a beavatkozás előtt 30,2 (5,0) kg/m 2 volt (21–40 tartomány). A derék átlagos kerülete férfiaknál 102 (7) cm, nőknél 98 (14) cm volt (74–119 tartomány). Az előzetes alkoholfogyasztás mediánja 0 g/nap volt. Belépéskor a 19 alany közül 12-nél 2 vagy 3 fokozatú steatosis volt, hétnél pedig mérsékelt vagy súlyos fibrózis volt, Knodell fibrózis pontszám 4–6 volt. Az éhgyomri átlagos koleszterin-, triglicerid- és glükózszint a normális tartományba esett. Az éhomi inzulinszint enyhén emelkedett, és szignifikánsan összefüggött a BMI-vel (r = 0,58, p = 0,02) (1. ábra).

Demográfiai, szövettani és anyagcsere-paraméterek a testsúlycsökkentés alatt álló 19 alanyban

Korreláció az éhomi szérum inzulin és a testsúly index között a súlycsökkentés előtt (r = 0,58, p = 0,02).

Tizenkét beteg kapott előzetes vírusellenes kezelést, egyetlen interferon monoterápia (n = 6) vagy interferon és ribavirin kombináció (n = 2) kombinációjával, vagy monoterápia és kombinált terápia ismételt kúráival (n = 4). A súlycsökkentés előtt és után párosított májbiopsziás mintával rendelkező 10 betegben, akik korábban vírusellenes kezelésben részesültek (n = 5), a „pre” májbiopsziát legalább hat hónappal az antivirális kezelés befejezése után vették fel. Ezeket a részleteket a 2. táblázat dokumentálja. A demográfiai, biokémiai, szövettani vagy étrendi paraméterekben nem volt különbség az ismételt májbiopsziás és anélkül szenvedő betegek között. Ugyanakkor nagyobb volt a 3-as vírus genotípusú alanyok száma az újrabopszált csoportban (p = 0,04).

Szövettani paraméterek páros májbiopsziában szenvedő betegeknél a súlycsökkentés előtti (előtti) és utáni (utáni) után

Válasz a 12 hetes súlycsökkentő programra

Megfelelés

A súly és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének csökkenése a 12 hetes intervenciós periódus alatt (átlag (SEM), n = 19).

Az egyes párosított májbiopsziák reprezentatív fotográfiái a (Pre) és a (Post) súlycsökkentés előtt (haematoxilin és eozin; eredeti nagyítás × 100).

A steatosis csökkenésével járó kilenc alany közül ötnél a fibrózis csökkenése mutatkozott, míg négy alanynál a fibrózis változatlan (p = 0,04, 5. ábra). A tartósan súlyos steatosisban szenvedő alanyban a fibrosis fokozódott. Enyhe finom periszinuszoidoid kollagén lerakódását az aciniban kezdetben 9/10 betegnél észlelték, de ezek közül három esetben ismétlődő biopsziánál eltűnt. Az α – SMA festéssel detektált aktivált sztellátumsejtek mind a portális traktusokban, mind az aciniban 8/10 betegben csökkentek az étrendi beavatkozást követően. Az α – SMA pozitív sejtek medián száma a portális traktusokban és az acini 333-ról (322) 149 (200) sejtre/mm2, illetve 32 (28) -ról 3 (16) sejtre/mm2 csökkent (p = 0,004), 2. táblázat).

Módosított Knodell-fibrózis pontszám azoknál a betegeknél, akiknél a testsúlycsökkenés (Pre) után és után (Post) volt, azoknál a betegeknél, akiknél a súlycsökkenést követően csökkent a steatosis (medián pre = 3; post = 1, p = 0,04)

A medián szövettani aktivitási index mind a 10 alany esetében nem csökkent szignifikánsan (p = 0,14), bár az acináris gyulladás csökkenése megközelítette a szignifikanciát (p = 0,08, adatokat nem közöltünk).

Fogyás fenntartása

Eddig nyolc alanynak volt legalább hat hónapos nyomon követése az étrendi beavatkozás befejezése után (6–18 hónap). Ezek közül három alany visszanyerte testsúlyának 25% -át (28%, 48% és 85%).

VITA

Ezek az eredmények először bizonyítják, hogy a krónikus HCV-ben szenvedő betegek súlycsökkenése csökkentheti a máj steatosisát, függetlenül a vírus genotípusától. A steatosis csökkenése a stellate sejtek aktivációjának jelentős csökkenésével járhat, és bizonyos esetekben (5/9) a májfibrózis regresszióját igazolták.

A krónikus HCV-ben és steatosisban szenvedő betegek többsége túlsúlyos vagy elhízott testsúly-tartományban volt (26–35 kg/m 2), és jelentős visceralis adipozitással rendelkezett, amit a megnövekedett derékbőség (férfiaknál> 94 cm, nőknél> 80 cm) mutat. . 12, 13 Ezekben a betegeknél a testtömeg mindössze 2,6% -os csökkenése a steatosis csökkenését eredményezte, szignifikáns összefüggést mutatva az elveszített testtömeg mennyisége és a steatosis változásának mértéke között. Legalább két HCV 3 genotípusú betegnek azonban nem volt túlsúlyos, ami arra utal, hogy steatosisuk oka a vírus citopátiás hatása lehet, amint azt korábban leírtuk. 5, 14–17. Érdekes, hogy ezeknél a sovány, HCV 3 genotípusú betegeknél is a súlyvesztés a steatosis jelentős csökkenésével járt.

A steatosis enyhe finom szubinusoidális fibrózissal járt, amelynek csirkehuzal-megjelenése hasonló volt a steatohepatitisnél megfigyelthez. Korábban kimutattuk a krónikus HCV-ben, hogy az α-SMA festés mértéke (mint a sztellátussejtek aktiválódásának markere) korrelál a portális gyulladás mértékével és a portális fibrózis stádiumával, de nem a máj steatosis fokozatával. 18 Jelen tanulmányunkban ismét nagy eltéréseket mutattunk ki az egyének között az α-SMA festés mértékében. Ez arra utal, hogy a klinikai mintákban (ellentétben a rágcsáló modellekkel) előfordulhat némi disszociáció a csillagsejtek aktiválása és a kollagén lerakódása között, ami valószínűleg tükrözi az egyének közötti különbségeket és a kollagénforgalmat is. A súlycsökkenést követően azonban néhány betegnél szembetűnő csökkenés volt tapasztalható a csillagsejtek aktivációjában, és ez mind az acini, mind a portál traktusokban megfigyelhető volt. Úgy gondolják, hogy a károsító szerek eltávolítását követően a fibrózis megszűnik a máj stellát sejtjeinek apoptózisa révén. 19.

Bár zsíros májbetegségben szenvedő elhízott betegek kezelésében a fogyás ajánlott, kevés bizonyíték támasztja alá a májbetegség progressziójára gyakorolt jótékony hatást. Vizsgálatunk az első, amely kimutatta a súlyvesztést követő szövettani javulást a zsírmájban szenvedő betegeknél, mint primer májbetegséghez kapcsolódó kofaktor. Egy korábbi tanulmány kimutatta az ALT csökkenését, valamint a tünetek és a fizikai leletek javulását ≥10% -os súlycsökkenést követően a túlsúlyos, krónikus hepatitisben szenvedő betegek kis csoportjában. 20 Elhízott, elsődleges zsírmájbetegségben szenvedő betegek vizsgálatában az étrendi korlátozás és a testmozgás három hónapos vizsgálata után a májbiopszia megismétlése kimutatta a steatosis csökkenését, valamint a gyulladás és a fibrózis csökkenésének tendenciáját, amely statisztikailag nem volt szignifikáns. 21

Meg kell határozni azokat a mechanizmusokat, amelyekkel a súlyvesztés és a steatosis csökkenése javítja a portális gyulladást és a fibrózist krónikus HCV-ben. A steatosis a reaktív oxigénfajok megnövekedett termelésével jár, amelyek elindítják a lipidperoxidációt, ami a máj stellát sejtjeinek aktiválódását eredményezi. Ennek mechanizmusa nem pontosan ismert, bár a közelmúltban a steatosis kimutatta, hogy megváltoztatja a mitokondriális membránfehérjék expresszióját, ideértve a szétkapcsolódó 2-es fehérjét is. 22 Ez a fehérje szerepet játszik a reaktív oxigénfajták létrehozásában és a lipid-anyagcserében. Függetlenül a steatosisra gyakorolt hatásától, az energia korlátozása közvetlen hatással lehet a HCV-vel összefüggő gyulladásos válaszra is. Különböző rágcsáló-modellekben a kalória-korlátozás kimutatta, hogy csökkenti a gyulladás intenzitását és a proinflammatorikus citokinek szintjét. 24, 25 Pácienseinknél az energiakorlátozás mérsékelt volt, a steatosis hiányában az étrendi beavatkozás hatásával nem foglalkoztak.

A testsúlycsökkenéssel járó ALT általános csökkenése ellenére ez nem volt összefüggésben a pácienseink steatosisának csökkenésével. Ezekben a steatosisban és krónikus HCV-ben szenvedő betegeknél az éhomi éhomi inzulinszint enyhén emelkedett, és szignifikánsan társult a BMI-vel. Az éhomi hyperinsulinaemia és a HOMA pontszámot általában az inzulinrezisztencia helyettesítő markereiként használják, és gyakran fordulnak elő túlsúlyos egyéneknél. Felmerült, hogy az inzulinrezisztencia számos mechanizmus révén hozzájárulhat a máj steatosisához. Karcsú egyéneknél az inzulin gátolja a hormonérzékeny lipázt, szabályozva a szabad zsírsavak adipocitákból történő felszabadulását. Ezzel szemben az elhízásban az inzulinérzékenység elvesztése az adipocita szintjén fokozza a zsírsavak mozgását a perifériás raktárakból a májba. Ezenkívül az inzulin egyik tevékenysége a májban a zsírsavszintézisben részt vevő gének transzkripciójának fokozása. Ez a stimuláció felelős lehet a hiperinsulinaemiát kísérő trigliceridszint emelkedésért a májban és a plazmában.

A betegek ezen kohorszában a megfelelés nagyon jó volt, átlagos súlycsökkenés 12 hét alatt 5,9 kg volt. Ezt egy dietetikus intenzív heti beavatkozás, az energiafogyasztás korlátozása és a napi aktivitás növelésével lehetett elérni. Az egyes komponensek hozzájárulása a máj biokémiai és szövettani változásaihoz nem volt megkülönböztethető pácienseinknél, de nagy érdeklődésre tart számot a jövőbeli vizsgálatok során. Ennek a súlycsökkenésnek a fenntartása kihívást jelenthet, mivel a hosszú távú eredmények nemrégiben készült áttekintése önmagában az életmódbeli beavatkozások után az egyének egy év után visszanyerték az eredetileg leadott testsúly 60% -át. 27 Azonban a naprakész nyomon követésünk biztató volt, és talán a krónikus betegségben szenvedő betegek motivációja és egyéb azonnali kezelési lehetőségek hiánya javíthatja az étrend és az életmód módosítását.

Ez a tanulmány bebizonyította, hogy a krónikus HCV-ben szenvedő betegek fogyása elérhető és a máj steatosisának csökkenését eredményezheti, függetlenül a vírus genotípusától. Kis mértékű fogyás társulhat a kóros májenzimek csökkenésével és a fibrózis javulásával, a vírus fennmaradása ellenére. Úgy gondoljuk, hogy a súlycsökkentés fontos új kiegészítő kezelési stratégiát jelenthet a krónikus HCV-ben szenvedő betegek számára.

Köszönetnyilvánítás

Hálásan köszönjük a Princess Alexandra Kórház Kutatási és Fejlesztési Alapítványt és a Táplálkozási és Operatív Támogatási Szolgáltatások Osztályt, az Alexandra Princess Kórházat.