A szubkután oxyntomodulin csökkenti a túlsúlyos és elhízott alanyok testsúlyát

Kettős-vak, véletlenszerű, ellenőrzött vizsgálat

Katie Wynne 1,
Adrian J. Park 1,
Caroline J. kicsi 1,
Michael Patterson 1,
Sandra M. Ellis 2,
Kevin G. Murphy 1,
Alison M. Wren 1,
Gary S. Frost 2,
Karim Meeran 1,
Mohammad A. Ghatei 1 és
Stephen R. Bloom 1

1 Metabolikus Orvostudományi Intézet, Imperial College Orvostudományi Kar, Hammersmith Kórház, London, Egyesült Királyság
2 Dietetikai Tanszék, Imperial College Orvostudományi Kar, Hammersmith Kórház, London, Egyesült Királyság

Címzett levelezés és újranyomtatási kérelem: Prof. Stephen R. Bloom, Endokrin Egység, Imperial College Orvostudományi Kar, Hammersmith Kórház, Du Cane Road, London W12 ONN, Egyesült Királyság E-mail: s.bloomimperial.ac.uk

Kettős-vak, véletlenszerű, ellenőrzött vizsgálat

Absztrakt

Az elhízás gyakorisága világszerte gyorsan növekszik; jelenleg az Egyesült Államokban a felnőttek 65% -a túlsúlyos (1). Bár a mérsékelt fogyás is javíthatja az elhízott emberek egészségét, az elhízási járvány kezelésére irányuló erőfeszítések sikertelenek voltak. Sürgősen új terápiás célpontokra van szükség.

Számos bélhormonról kiderült, hogy modulálja az étvágyat (2–4). Az oxyntomodulin a proglucagon gén peptidterméke, amely a vékonybél L-sejtjeiből szabadul fel élelmiszer lenyelésére (5). Beszámoltak arról, hogy az oxyntomodulin 19,3% -kal csökkenti a táplálékfogyasztást normál testsúlyú embereknek adott intravénás infúzió során, amely hatás az infúzió után 12 órán át folytatódik (6). Ezenkívül rágcsálóknál a 7 napon keresztüli ismételt intraperitoneális adagolás csökkent fehér zsírszövet csökkenéssel és a kontrollokhoz képest nagyon szignifikáns súlycsökkenéssel járt (7). Így az oxyntomodulin újszerű kezelést kínálhat az emberi elhízás ellen.

Feltételeztük, hogy az önadagolt szubkután oxyntomodulin súlycsökkenést vált ki, csökkenti az étvágyat és megváltoztatja a zsírhormonok szintjét a túlsúlyos és elhízott önkéntesek körében, amelyet egy 4 hetes közösségi alapú vizsgálatban vizsgáltak.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Egészséges, 18–55 éves férfi és női önkénteseket, akiknek a testtömeg-indexe stabilan 25–40 kg/m 2 volt, hirdetéssel toborozták, és 2004. január és augusztus között követték. Minden potenciális alany nemdohányzó volt, normál fizikális vizsgálattal, rutinszerű vérvizsgálattal, és az elektrokardiogramokat. Az alanyokat a szokásos holland étkezési magatartás kérdőív (8) és a SCOFF kérdőív (9) segítségével szűrjük, és kizártuk, ha rendellenes étkezési magatartást tanúsítottak. Az étkezési preferenciákat kilenc pontos hedonista skálán értékelték, hogy a vizsgálati étkezés elfogadható legyen. Az alanyok szubkután sóoldatot kaptak, hogy felmérjék, elfogadhatónak találják-e a rendszeres injekciókat. Teljesítményszámítással becsülték meg az oxyntomodulin résztvevő testtömegére gyakorolt jelentős hatásának kimutatásához szükséges alanyok számát. Feltételezve, hogy az 1 ± 0,2 kg különbség klinikailag szignifikáns, és a P −1 · l −1 szignifikancia szintet alkalmazva; P = 0,1378), és a 29. napon szignifikánsan alacsonyabb (14,9 ± 0,7 nmol · min -1/l -1; P = 0,0398) a 4 órás posztinjektálási periódus alatt, összehasonlítva a napi fiziológiás sóoldattal (1. nap: 21,6 ± 1,1 nmol) · Min −1 · l −1).

Az oxyntomodulin injekciója 30 perccel az injekció beadása után nem befolyásolta akutan az YY vagy a ghrelin peptid plazmaszintjét (3. táblázat). A négy hetes vizsgálati periódus alatt nem figyeltek meg egyéb szignifikáns krónikus preinjektálási változást a szűrővizsgálatokban (például a lipidparaméterekben vagy az inzulinszintben) (2. táblázat).

Mellékhatások.

Az injekció beadásának helyén rövid ideig tartó, kisebb kényelmetlenséget jelentett a kezelt csoportba tartozó alanyok közül 8-ból 8, a kontrollcsoportból pedig 12-ből 5-ben. Összesen az összes oxyntomodulin injekció 6,9% -a és az összes sóoldat injekció 6,6% -a jelentett kisebb kényelmetlenséget; így nem tűnt kellemetlenségnek az injektált anyaggal kapcsolatban.

Egy nemrégiben végzett humán intravénás infúziós vizsgálat nem mutatta ki az oxyntomodulin normál testsúlyú emberek inzulin- vagy glükózszintjére gyakorolt hatását (6). A jelenlegi vizsgálatban nem volt bizonyíték az étkezés utáni inkretin hatásra. Az oxyntomodulin injekció után kismértékben nőtt az étkezés előtti plazma inzulin mennyisége. Ez a növekedés azonban nem volt elegendő a plazma glükózszintjének megváltoztatásához. Egyéb bélhormonok, mint például a glukagon-szerű peptid, köztudottan erőteljes inkretin hatással bírnak (12). Valójában a glükagon-szerű peptid 1 javítja a glükóz toleranciát, ha 2-es típusú cukorbetegeknél adják (16), de nem cukorbetegeknél hipoglikémiát okozhat (17). Nem volt bizonyíték a kiindulási inzulin-, glükóz- vagy lipidszint változására a 4 hetes vizsgálati periódus alatt ebben az egészséges elhízott személyek csoportjában. További vizsgálatokra van szükség annak felmérésére, hogy a hosszú távú oxyntomodulin adagolás milyen mértékben eredményezi a metabolikus paraméterek javulását elhízott egyénekben, kóros glükóz- és lipid-anyagcserével.

A jelenlegi vizsgálat nem mutatta be az oxyntomodulin hatását az orexigenikus ghrelin hormon keringési szintjére. Felmerült, hogy az intravénásan beadott oxyntomodulin anorektikus hatásának egy része másodlagos a ghrelinre kifejtett szuppresszív hatása miatt (6). Ez azonban a jelenlegi vizsgálatban nem tűnik valószínűnek a szubkután beadott dózis mechanizmusának. A testtömeg csökkenése másodlagos volt az energiafogyasztás jelentős csökkenése miatt. Az energiafogyasztásnak ez a csökkenése valószínűleg az étvágy csökkenésének volt köszönhető, mivel megmaradt az étellel való elégedettség, ezért nem volt bizonyíték az ízleléstől. Valójában egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy az intravénás oxyntomodulin beadása csökkenti az étkezés előtti éhség pontszámokat normál testsúlyú embereknél (6). A jelenlegi vizsgálat azonban nem mutatta ki az étkezés előtti szubjektív étvágy pontszámok változását az étkezés előtt az oxyntomodulin szubkután injekciója után. Ez tükrözheti a korai jóllakottság észlelését, nem pedig az étkezés előtti étvágy csökkenését vagy a vizuális analóg pontszámok kudarcát, mint étvágymérés eszközét.

A szubkután oxyntomodulin önadagolását az alanyok jól tolerálták, és jó megfelelési arányt értek el. Ez egy fix kezdeti dózisú vizsgálat volt; a 400 nmol oxyntomodulin dózisa nem biztos, hogy minden alany számára megfelelő. Valójában Y-nél az adag csökkentése után sokkal kevesebb hányinger jelentkezett. X alany rendkívül magas plazma OLI-szintet mutatott oxyntomodulin injekció után, és jelentős hányingert tapasztalt. Lehetséges, hogy ezek az alanyok gyorsabban szívják fel az oxyntomodulint, vagy lassabban metabolizálják a peptidet. Nagyobb csoportok vizsgálatára van szükség annak felmérésére, hogy ez egy sajátos válasz volt-e.

Ezek az előzetes adatok arra utalnak, hogy az oxyntomodulin beadása hatékony kezelés lehet az elhízás ellen. A táplálékfelvétel csökkenése a vizsgálat végén statisztikailag nem különbözött a 2. nap csökkenésétől, ami azt jelzi, hogy az oxyntomodulin hatékonysága megmaradt. Ezenkívül a súlycsökkenés üteme a 4 hetes vizsgálati időszak alatt következetes volt. Az oxyntomodulin szintje megemelkedik azoknál a betegeknél, akiknél jejunoileális bypass műtétet végeztek (18, 19). Az oxyntomodulin plazma tartós emelkedése lehet az egyik tényező, amely ezeknél a betegeknél sikeresen csökkenti a testsúlyt. A vizsgálat adatai alapján nem volt bizonyíték az oxyntomodulin antitest képződésére. Ez együtt azt sugallja, hogy az oxyntomodulin 4 hetes vizsgálati perióduson túl történő beadása várhatóan folytatja a fogyást. Ezeket az adatokat azonban korlátozza a kis mintanagyságunk és a vizsgálat 4 hetes időtartama. Hosszabb távú, nagyobb számú résztvevőt magában foglaló klinikai vizsgálatokra van szükség az oxyntomodulin, mint elhízás elleni terápia hosszú távú hatékonyságának bizonyításához.

Összefoglalva: az oxyntomodulin szubkután önadagolása a közösségben naponta háromszor csökkentette a testsúlyt, csökkentette a táplálékfelvételt, és megváltoztatta a zsírhormonok szintjét túlsúlyos és elhízott, cukorbetegség nélküli embereknél. Az anorektikus hatás jól megmaradt a 4 hetes vizsgálati periódus alatt, és a súlycsökkenés kedvezően hasonlított össze más gyógyszeres terápiákkal elértével. A súlycsökkentő terápiára engedélyezett, jelenleg rendelkezésre álló farmakológiai szerek hatékonysága korlátozott (20). Számos jelenleg fejlesztés alatt álló gyógyszer befolyásolja a széles körben elterjedt központi neurotranszmitter-rendszereket, és ezért széleskörű mellékhatásai lehetnek. Az étkezés utáni jóllakottság utánzása természetes étkezés utáni hormon, például oxyntomodulin adagolásával specifikusabb kezelést jelenthet az elhízás szempontjából.