A teromerek és/vagy telomeráz terápiák által közvetített modulációjának hatása a rákos sejtek sugárérzékenységére

Ganiou Assani

1 Sugár- és orvosi onkológiai osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórház, Wuhan, Kína

2 Hubei Rák Klinikai Tanulmányi Központ, a Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

3 Hubei Tumorbiológiai Magatartás Fő Laboratórium, Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

Yudi Xiong

1 Sugár- és orvosi onkológiai osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórház, Wuhan, Kína

2 Hubei Rák Klinikai Tanulmányi Központ, a Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

3 Hubei Tumorbiológiai Magatartás Fő Laboratórium, Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

Fuxiang Zhou

1 Sugár- és orvosi onkológiai osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórház, Wuhan, Kína

2 Hubei Rák Klinikai Tanulmányi Központ, a Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

3 Hubei Tumorbiológiai Magatartás Fő Laboratórium, Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

Yunfeng Zhou

1 Sugár- és orvosi onkológiai osztály, Wuhan Egyetem Zhongnan Kórház, Wuhan, Kína

2 Hubei Rák Klinikai Tanulmányi Központ, a Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

3 Hubei Tumorbiológiai Magatartás Fő Laboratórium, Wuhani Egyetem Zhongnan Kórháza, Wuhan, Kína

Absztrakt

A rák az egyik vezető halálok a világon. Számos rákkezelési stratégiát dolgoznak ki, például manapság a sugárterápiát, amely kulcsszerepet játszik a rák kezelésében. A rák utáni sugárterápia és a rák sugárrezisztenciája azonban a daganatos betegek sugárterápiájának hatékonyságának korlátozásának két fő oka. Ezenkívül a rákos sugárterápia hatékonyságának korlátozásának csökkentése a rák utáni sugárkezelés és a rák sugárrezisztenciájának mellékhatásainak csökkentésével számos sugárterápiás-onkológiai csoport célja. Egyébként a telomer és a telomeráz két sejtkomponens, amelyek fontos szerepet játszanak a rák megindításában, a rák előrehaladásában és a rákterápiás rezisztenciában, például a sugárterápiában. A rák sugárterápiájának hatékonyságának korlátozásával kapcsolatos problémák megoldására, különös tekintettel a rák rádió-rezisztencia problémáira, kidolgozták és új stratégiaként használták fel a rádió-gén-terápiás stratégiát, amely a génterápia alkalmazása a génexpresszió modulálásával sugárterápiával kombinálva. a rákos betegek kezelésére. Ebben az áttekintésben összefoglaltuk a telomer és a telomeráz moduláció rákos sugárérzékenységre gyakorolt hatását.

BEVEZETÉS

A telomer és a telomeráz molekuláris biomarkerek, és a rák sugárzással szembeni szenzibilizálásában szerepet játszó rendszerek egyikét alkotják. A telomere a betegek utólagos nyomon követésének stratifikációs prognosztikai és prediktív markere [12]. A telomeráz ráksejtbiológiában játszott egyedülálló szerepén alapuló racionális megközelítésként [13] a telomer vagy a telomeráz modulációja a rákos sejtek besugárzása előtt csökkenti a rákos sugárterápia hatékonyságának korlátozását, modulálhatja a rák sugárérzékenységét és a rák utáni mellékhatások előfordulását sugárterápia, amely általában a besugárzástól és a rákos sejtektől vagy a tumorszövetektől függ számos tényezőtől [14]. A rákos sugárterápia hatékonyságának korlátozásának csökkentésére irányuló cél alapján, különösen annak megértésével, hogy a telomer és/vagy a telomeráz hogyan kapcsolódik a sugárérzékenységhez a sugárérzékenység fokozásához, számos cikket összefoglaltunk, amelyekben a telomer vagy a telomeráz modulálása a besugárzás előtt hatással van a rákra sejtek radioszenzitivitása, amely feltételezhetően szerepet játszik a rák sugárterápiájának hatékonyságának korlátozásában.

TELOMERE ÉS TELOMERÁZ A NORMÁL ÉS RÁK SEJTBEN

Telomer és telomeráz a normál sejtben

Telomer és telomeráz emberi betegségek, különösen rák esetén

A telomer és a telomeráz diszfunkciója révén számos emberi betegségben érintett, például krónikus tüdőbetegség [76–78], krónikus obstruktív tüdőbetegség és idiopátiás tüdőfibrózis [79–81], cukorbetegség [82, 83], autoimmun betegség (reumatoid ízületi gyulladás, szisztémás Lupus erythematosus, szklerózis) [84–88], veseelégtelenség (krónikus vesebetegség) [89], szív- és érrendszeri betegségek [90–92], Parkinson-kór [93, 94], krónikus fertőzés [95, 96], elhízás [97], rák [28] stb.

A TELOMERE VAGY A TELOMERÁZ MODULÁCIÓVAL TÁRGYALT TERÁPIÁK ÉS A RÁK SEJTEK RÁDIOSZENZITIVITÁSA

A telomer és a telomeráz mint jó célpont a rák sugárérzékenységének fokozásában

Telomer diszfunkció és radioszenzitivitás

Számos telomer vagy telomeráz modulációs megközelítés, mint például a Telomere Homolog Oligonukleotid, G-quadruplex Ligand, a teloszóma vagy más Telomer fenntartó fehérjék célzása bizonyítottan szerepet játszik a rák radioszenzitásának modulációjával összefüggő telomere diszfunkcióban.

T-Oligók és G4-Ligand

Teloszómamoduláció és rákos sugárérzékenység

Telomer-karbantartó elemként a teloszóma (telomer-védő komplex fehérje) egy 6 fehérjéből álló komplex (TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 és POT1), amely moduláció a rák magas radioszenzitivitásával járó telomer-diszfunkció elősegítésének egyik módja.

Egyéb telomer fenntartó fehérjék és rák sugárérzékenysége

A TELOMERÁZ modulációja és a ráksejtek sugárérzékenysége

Számos stratégiát vagy technikát fejlesztenek ki, és alkalmaznak a rákterápiában, mint például az oligonukleotid inhibitor, a kis molekulájú telomeráz inhibitor, az immunterápiás megközelítés (vakcinoterápia), a közvetlen vagy közvetett telomeráz génterápia (RNS interferencia) és a fitoterápia. Közülük keveset alkalmaznak telomeráz inhibitorként telomeráz RNS (TR) vagy telomeráz reverz transzkriptáz (TERT) célzásával, besugárzással kombinálva, hogy fokozzák a rákos sejtek válaszát a besugárzásra telomer rövidítés útján (Telomer diszfunkció).

Telomeráz aktivitás Oligonukleotid inhibitor és rákos sejtek radioszenzitivitása

Közvetlen vagy közvetett génterápia, amelynek célja a telomeráz és a rák sugárkezelése

A telomeráz közvetlen génterápiája RNS interferencia (siRNS, shRNS, miRN ... stb.) Alkalmazását jelenti a telomeráz gén expressziójának utólagos elhallgattatásához, amely telomeráz mRNS redukcióhoz vezet. Ez a fajta telomeráz-redukció a telomer rövidüléséhez vezethet, és szerepet játszhat a radioszenzitivitás modulációjában, mivel bizonyos TERT vagy TERT promoterek mutációi összefüggenek a telomer hosszával, és előrejelzik a rossz túlélést és a radiorezisztenciát [186]. A telomeráz RNS-komponensében hiányos egerek nagy rádióérzékenyek [117, 124], és a hTERT allél megszakadással (hTERT +/−) rendelkező, haplónak nem nevezett HCT116 sejtek csökkentették a telomeráz aktivitását, a telomer hosszát és sokkal radioszenzívebbek [187]. Hasonló eredményeket számos felfedezés jelentett, ahol a telomeráz expressziójának közvetlen gátlása a rákos sejtek RNSi-vel és shRNS-sel történő transzfektálásával a besugárzás előtt fokozta a besugárzás hatását a telomeráz aktivitásának és/vagy a telomer hosszának csökkentésével [188–192].

A telomeráz célzásával és a rák radioszenzitivitásával járó fitoterápia

A fent említett fitoterápiás termékek (ginzeng, Curcuma, resveratrol, EGCG) szinergikus hatásának mechanizmusai azonban a sugárkezeléssel kombinálva nem tartalmazzák a telomer vagy a telomeráz célzását. Jó lesz további kutatásokat ösztönözni arra vonatkozóan, hogy a telomer vagy a telomeráz célzása szerepel-e a rákos sejtek sugárzási érzékenységére gyakorolt szinergikus hatásuk mechanizmusában.

A TELOMERE VAGY A TELOMERÁZ ÉS A RÁK RADIOTERÁPIA CÉLJÁN TERÁPIÁK KOMBINÁLÁSÁNAK ELŐNYEI

KÖVETKEZTETÉSEK

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük a China Scholarship Council-nak, hogy támogatta a GA PhD tanulmányait és ezt a munkát.

Szerzői hozzájárulások

A GA feladata a kézirat megtervezése, megtervezése és elkészítése volt. YX volt a felelős az olvasásért. A GA feladata volt az olvasás és a javítás. Az FZ és az YZ felügyelte a kéziratírást.

ÖSSZEFÉRHETETLENSÉG

Nincsenek versengő érdekek a felülvizsgálattal kapcsolatban.

FINANSZÍROZÁS

China Scholarsuip Council (sorozatszám: 351569).