A terhességi só korlátozásának hatása a magzat növekedésében és a felnőttkori betegségek kialakulásában

Absztrakt

Háttér

A só elengedhetetlen tápanyag minden sejt számára, és a sóbevitel csökkenése a kardiovaszkuláris keringés összeomlását eredményezi. Az embereknek több sótartó rendszere van, például hemodinamikai, hormonális és renin-angiotenzin rendszerek, mint a sókiválasztó mechanizmusok. Ezért a sóbevitel és a sótartó rendszerek közötti egyensúlyhiány feltehetően felelős a szív- és érrendszeri betegségek felnőttkori megjelenéséért.

Ami az intrauterin környezetet illeti, az anyák sóbevitelének a magzat növekedésére gyakorolt hatásával még nem foglalkoztak. Valójában nem vizsgálták az alacsony sótartalmú környezettel való megbirkózás magzati mechanizmusait vagy a só túlzott korlátozásának a magzat növekedésére és egészségére gyakorolt hatását. Intrauterin állapotuk miatt a magzatok a felnőtteknél jobban sújtják az alacsony sótartalmú környezetet, és befolyásolják őket a sókorlátozással kapcsolatos hemodinamikai és hormonális változások az anyjukban, valamint saját homeosztatikus változásaik.

A legújabb tanulmányok összefüggést találtak az intrauterin növekedési retardáció és a kardiovaszkuláris diszfunkció között mind az állatok, mind az emberek strukturális változásai között. Ebben az értelemben érdekes lenne meghatározni az anyai só metabolizmusának kóros fiziológiai szerepét a magzat növekedésében, és megvizsgálni, hogy a túlzott sókorlátozás miatti növekedés késése összefügg-e felnőttkori betegségekkel.

Ennek megfelelően ez az áttekintés a túlzott sókorlátozásnak a magzat növekedésére gyakorolt hatásaival kapcsolatos legújabb tanulmányokra összpontosít, és áttekinti a kockázat alátámasztásának lehetséges mechanizmusát. Hatáskörünkbe tartozik továbbá a sókorlátozás miatti növekedési retardáció, magas vérnyomás és metabolikus betegségek felnőttkori felnőttkori kapcsolatának megvitatása, különös tekintettel az epigenetikus és génnel kapcsolatos mechanizmusokra.

Sókorlátozás és túlzott sóbevitel

Az állatkísérletek eredményei egyértelműek. A rágcsálótelep fenntartására használt rendes chow sótartalma körülbelül 0,75% (w/w). A magas vérnyomás-kutatás területén az alacsony sótartalmú étrend 0,3 tömeg%, a sótalan étrend kevesebb, mint 0,1 tömeg% sót tartalmaz [5, 6]. Más szavakkal, az alacsony sótartalmú étrenddel etetett állatok a szokásos sóbevitel kevesebb mint felét fogyasztják. Dahl sóérzékeny (Dahl S) patkányokkal végzett vizsgálatokban a magas sótartalmú étrend meghatározása szerint 4 vagy 8 tömeg% sót tartalmaz, az American Heart Association hipertónia tanácsának definíciója szerint [5, 6]. Egy 300 g tömegű Dahl S patkány általában napi 30 g chow-t fogyaszt, vagy 0,3% sótartalom mellett napi 0,3 g sót és 0,8% sótartalmú étrend mellett napi 8 g sót és 8% magas sótartalmú étrendet fogyaszt. diéta.

Ezenkívül nincsenek szabványos módszerek a sóbevitel értékelésére klinikai körülmények között. Kis klinikai vizsgálatokban a sóbevitelt pontosan meghatározzák az élelmiszerek sótartalmának meghatározásával; nagy populációalapú epidemiológiai vizsgálatokban azonban lehetetlen 24 órás vizeletmintát szerezni a nátrium vizeletürítésének meghatározására a sóbevitel indexeként. Így a sóbevitelt általában a bevitt ételeket érintő interjúkból vagy a helyszínen történő vizeletgyűjtés alapján becsülik meg, ami változékonyságot eredményezhet az irodalomban közölt sótartalom mennyiségében [7, 8]. Ennek megfelelően ebben az áttekintésben információkat szolgáltattunk a sóbevitel lehető legnagyobb mértékű meghatározásának módszereiről.

Sókorlátozás és az utódok egészségügyi kockázata

Ezen túlmenően, a kölyök túlélési aránya laktáció alatt 95% volt a magas sótartalmú étrendben lévő anyáknál a terhesség alatt, míg az alacsony sótartalmú (0,3% NaCl, w/w) étrendnél csak 64% volt. 1) [13]. Nem világos, hogy ez összefügg-e az anyák sókorlátozás miatti viselkedésváltozásával, vagy olyan csecsemőkkel, amelyeknek esetleg méhen belüli környezetükben kritikus hibái vannak. Amint azt a Kaplan Meier-elemzés mutatja, kétféle haláleset létezik, vagyis a halál közvetlenül a születés után, és a kölykök normális növekedése során, miközben tejet szednek. Mivel a halál kannibalizmussal jár, meg kell jegyezni, hogy a sókorlátozás viselkedésbeli változásokat okozhat az anyáknál. Pontosabb vizsgálatra van szükség. Sőt, de Siqueira et al. arról is beszámoltak, hogy a vemhesség második felében alacsony sótartalmú (0,15% NaCl, w/w) Wistar patkányok születési súlya és mérete alacsony volt, ami arra utal, hogy a sókorlátozás (0,15% NaCl, w/w) valószínűbb befolyásolja a magzatok szerveinek méhen belüli fejlődését, mint a normál nátrium-étrend (1,3% NaCl, w/w) [15].

Az utódok túlélésének kumulatív aránya (Kaplan Meier-elemzés). A túlélési prognózist a patkánykölykök születésétől az elválasztásig értékeltük. A nyílt körök a nagy sótartalmú (4% NaCl, w/w) bevitt anyák kölykeinek halálára utalnak (teljes); a szilárd körök az alacsony sótartalmú (0,3% NaCl, w/w) anyák kölykeinek (teljes) kifejezésére utalnak. plusz (+), cenzor. A különbséget Cox F-tesztjével elemeztük (T1 = 3,755, T2 = 2,244, F (2, 8) = 6,6930, o = 0,01958). Idézi Chou R et al. (2014) Journal of Nutrition and Metabolism Volume 2014. cikk azonosító: 212089, (hivatkozási szám: [13]).

A sókorlátozás miatt károsodott növekedés mechanizmusa

Az okok, amelyek miatt kevesebb vagy alacsony születési súlyú kölyök születik sótartalmú terhes anyától, továbbra sem tisztázott. Azonban a terhesség alatti sókorlátozásra adott alacsony születési súly a méh-placenta perfúzió változásainak tudható be [25]. Azt is beszámolták, hogy a só kritikus fontosságú az agy glia (immun) sejtjeinek fejlődésében. Valójában arról számoltak be, hogy a 0,022–0,04% nátrium-diéta sókorlátozása az agy fejlődésének lassulását okozta kevesebb táplálékfogyasztás, alacsony testsúly és alacsony túlélési arány mellett a laktáció alatt Sprague Dawley patkányokban [26]. Az alacsony nátrium-bevitelű csecsemők korai serdülőkorban gyenge neurológiai funkcióval rendelkezhetnek, az alacsony sótartalom pedig rontja a magzat ideghüvelyének normális fejlődését. Az asztrociták növekedési gátlása az újszülött agyában, amely a terhesség alatti alacsony sótartalom miatt következik be, valószínűleg részt vesz az autonóm rendszer felnőttkori működésének zavarában, ezáltal befolyásolja a felnőttkori hemodinamikai vagy anyagcsere-változásokat. Bár ez a hipotézis érdekes, a validáláshoz további klinikai vizsgálatokra van szükség.

Terhességi sóbevitel és felnőttkori magas vérnyomás

Mivel Barker és más laboratóriumok kutatói beszámoltak az iszkémiás szívbetegség miatti születési súly és halál összefüggéséről [36], állatkísérletekben jelentős mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre arra utalva, hogy az alacsony születési súly határozza meg a magas vérnyomás, az inzulinrezisztencia és a lipid megjelenését diszfunkció [37, 38]. A kapcsolatot az embereknél is folyamatosan megerősítették [39–41]. Az 1924 és 1944 között a Helsinki Egyetemi Kórházban született 13 517 alany nagyon hosszú longitudinális vizsgálata egyértelműen kimutatta, hogy a születéskor és csecsemőkorban fellépő kis méret, 3 és 11 év közötti gyorsított súlygyarapodás esetén a szívkoszorúér-betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és a magas vérnyomás magasabb előfordulását jelzi előre 42]. Ezek a betegségek a metabolikus szindróma szerves alkotóelemei, és arra utal, hogy az intrauterin folyamat egy ilyen alacsony születési súlyú magzatban programozza e rendellenességek csoportosulását felnőttkorban.

Az állatkísérletek némi információt szolgáltattak az asszociáció alapjául szolgáló mechanizmusról. Nemrégiben Benz és Amann áttekintették a nephron fejlődésének szerepét az anyai táplálkozás és a magas vérnyomás összefüggésében [43]. Emberekben a nephrogenesis a terhesség 5. és 36. hete között fordul elő, a legkritikusabb időszak a második trimeszter közepe és 36. hét között van; a magzatok nagyon érzékenyek a genetikai és környezeti tényezőkre, például az anyai étrendre ebben a 16 hetes időszakban. Ez a kritikus periódus összhangban áll de Siqueira és mtsai adataival. ami azt sugallja, hogy a terhesség második felében alacsony a sótartalom, az alacsony születési súlyhoz és mérethez kapcsolódik [15]. Az intrauterin körülmények ilyen kis változásai, amelyek alacsony születési súlyt okoznak, gátolják a vese normális fejlődését [44, 45]. A nephronok csökkent száma elképzelhető módon sóérzékenységet okozhat, és ezáltal hipertóniát okozhat felnőtt utódokban. Simonetti és mtsai. megállapította, hogy a növekedéskorlátozott gyermekeknél fennáll az ultrahanggal meghatározott csökkent vese tömeg és a fokozott sóérzékenység kockázata [46]. A nefronok számának csökkenése a terhesség alatt vagy szerzett vesebetegségek következtében csökkenti a nephronok képességét a nátrium kiválasztásának kezelésére, ami magas vérnyomás kialakulásához vezet.

Sőt, a terhesség alatti sókorlátozás fokozza a só utáni vágyat Dahl kölykeiben az elválasztás után [13]. A terhességi só-korlátozás (0,3% NaCl, w/w) a só étvágyának növekedését okozza, de a só íze nem változik. Mind a hím, mind a nőstény kölyköknél megfigyelhető a sókorlátozás és a só étvágy növekedésével való összefüggés. Ezzel szemben az anyák nagy sótartalma (4% NaCl, w/w) szoptatás alatt növeli a kölykök só étvágyát az elválasztás után. A vemhes patkányokban bekövetkező sóveszteség, amely extracelluláris dehidratációt eredményező polietilénglikol-bevitelből származik, növeli a sóvágyat [21]. Embereknél jól dokumentálták, hogy az újszülötteknél a hormonális diszfunkció miatti reggeli betegség és sóvesztés viszont fokozza a só étvágyát később csecsemőiknél [16–20]. Érdekes módon Shirazki és mtsai. világosan kimutatta, hogy alacsony születési súlyú gyermekeknél a 10 éves gyermekek sóvágya negatív kapcsolatban áll az újszülött szérum nátriummal [20]. Általában állatokban és emberekben a szomjúságot és a nátrium-étvágyat a fejlődési környezet programozza be [47]. A só-korlátozás miatt megnövekedett sóvágy és fokozott sóérzékenység egyidejűleg növeli a vérnyomást [46]. Köztudott, hogy a baba Dahl sóérzékeny kölykök érzékenyebbek a sótöltésre, mint a felnőtt patkányok.

A só-korlátozás csökkenti a vese véráramlását és kiváltja a renin kiválasztását a veséből. A megnövekedett plazmakoncentráció megindítja a renin szubsztrát, az angiotenzinogén lebomlását, és végül az oktapeptidet, az angiotenzin II-t termeli. Az angiotenzin II újraszabályozása valószínűleg befolyásolja az étkezési preferenciákat. Nagyon fiatal, normális női alanyokban az összes lipid, koleszterin és telítetlen szabad zsírsavak fogyasztása magasabb azoknál, akiknek az AGTMet235 MM/MT genotípusa van [48]. Ebben az összefüggésben néhány tanulmányt végeztek az intracerebrális angiotenzin II víz- és sófogyasztásban betöltött szerepének feltételezésére, és azt találták, hogy az agyi folyadékban az angiotenzin II infúzió fokozza az ivóvíz viselkedését és a só-étvágyat [49–51]. A só-korlátozás a renin-angiotenzin-rendszer aktivitását váltja ki, és a só-korlátozás miatti felemelkedése a magzat növekedése során fokozott só-étvágyhoz társulhat. Közelebbről, a nátrium-kimerülés jelentősen megnövelte a gát plazma angiotenzin II és aldoszteron koncentrációját. A prenatális nátrium-kimerülés során a renin-angiotenzin-rendszer aktiválása, nem pedig maga a nátrium-veszteség a felelős a módosított sóbeviteli viselkedésért [52].

A renin-angiotenzin-rendszer ilyen változásai az érszűkület, a nátrium kiválasztásának csökkenése a vesében, az adrenerg idegrendszer fokozódása és a kardiovaszkuláris szerkezet átalakítása révén növelik a vérnyomást [22]. Nagyon sok bizonyíték utal arra, hogy az intrauterin növekedés retardációja (IUGR) vagy a preeclampsia az angiotenzin II növekedésével jár, és hogy a renin angiotenzin rendszer kritikus szerepet játszik az intrauterin növekedés fejletlenségében [27, 53–57]. A renin-angiotenzin-rendszer és a szervek növekedésének kapcsolata azonban némileg ellentmondásos. A vesefunkcióhoz ép renin-angiotenzin-rendszerre van szükség, és a renin-angiotenzin-rendszer genetikai hibái veseelégtelenségekkel társulnak [58–61]. Közvetlenül: a renin-angiotenzin-rendszer elnyomása a losartan által röviddel a születés után lényegesen alacsonyabb nephron-számmal jár együtt magas vérnyomással [62, 63]. Összességében elmondható, hogy az intrauterin környezet változásai a renin-angiotenzin-rendszer összetevőinek szuppressziójával vagy túlzott expressziójával társulhatnak, amelyek a nephrogenesis zavarásával potenciálisan hozzájárulhatnak a magas vérnyomás kialakulásához.

Sókorlátozás és inzulinrezisztencia

Renin-angiotenzin-rendszer és inzulinérzékenység

Az inzulinrezisztencia mechanizmusa sókorlátozással

Epigenetika és sókorlátozás

Az epigenetika, a DNS-metilációs minták és a kromatin-átalakítás variációi érdekes magyarázatot adnak arra, hogy a környezeti tényezők vagy az intrauterin táplálkozás miként módosítják a metabolikus betegségek felnőttkori kialakulásának kockázatát. A korai táplálkozás epigenetikai módosításokra gyakorolt hatásáról azonban korlátozott adatok állnak rendelkezésre [86]. Az epigenetikus mechanizmus egyik példája, hogy az uteroplacentális elégtelenség által kiváltott intrauterin növekedési korlátozás (IUGR), amely hajlamos a felnőttkori inzulinrezisztenciára, csökkenti a posztnatális inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) mRNS-variánsokat és a gén megnyúlási jel hisztonját 3 az IGF-1 gén (H3Me3K36) lizin 36 trimetilezése. A H3M e3K36 érzékeny a prenatális környezet glükózszintjére, ennek eredményeként megváltozik az IGF-1 mRNS expressziója és végső soron sebezhető a felnőttkori inzulinrezisztencia [87–89].

Az epigenetikai mechanizmus nagyon ígéretes annak magyarázatához, hogy a sókorlátozás milyen szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában felnőttkorban. Nem bizonyított, hogy a renin-angiotenzin-rendszer fokozott aktivitása a só korlátozása miatt közvetíti-e az epigenetikai mechanizmust. Sőt, ha epigenetikus DNS-módosítások történnek, eddig kevés tanulmány készült az epigenetikus változások eredményeként létrejövő fenotípus expresszióról. A renin-angiotenzin-rendszer fokozza a proinflammatorikus citokineket vagy az oxigén stresszt és az nFkB-vel kapcsolatos transzkripciós folyamatot [81, 83, 90–92]. Ebben az értelemben elég érdekesnek tűnik meghatározni, hogy az angiotenzin II részt vesz-e az epigenetikus mechanizmusban az oxigén stressz változásával. Az epigenetikai hipotézis együttvéve megígéri, hogy a betegségek későn jelentkeznek felnőttkorban. A vizsgálatok azonban még gyerekcipőben járnak, és a várandós anyák sókorlátozása miatti felnőttkori fenotípusos változások epigenetikai részvételének következményei még tisztázatlanok.

Következtetések

A sótartalom feleslege emberi egészségre jelent kockázatot, azonban a legújabb tanulmányok felhívták a figyelmet a magzatok intrauterin környezetének szerepére a csecsemők növekedésében és a felnőttkori betegségek kialakulásában. Egyre több olyan tanulmány készült, amelyek arra utalnak, hogy a terhesség alatti sókorlátozás kritikusan befolyásolja a magzatok szerveinek intrauterin növekedését és fejlődését, és valószínűleg anatómiai változások, valamint hemodinamikai vagy hormonális hatások révén bekapcsolja a felnőtt típusú betegségek kialakulásában szerepet játszó fontos tényezőket. kontroll, beleértve az intracelluláris jelátvitelt és a génmódosítást. Ezeket a kapcsolatokat a 3. ábra szemlélteti. A só a magzatok normális növekedésének egyik szerves eleme. A terhesség alatti sókorlátozás az IURD-hoz vagy a halálhoz, az alacsony születési súlyhoz, a szervek fejletlenségéhez és a felnőttkori diszfunkcióhoz kapcsolódik, valószínűleg gén által közvetített mechanizmus révén. Jelenleg a hipotézis bonyolultabbnak tűnik, de a magzatok programozásának mechanizmusainak megértése, amely felnőttkori betegségekhez vezet, várhatóan új betekintést nyújt a szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségek patogenezisébe.

A betegség felnőttkori kifejlődésének várható mechanizmusa. RAAS, renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer; IUGR, intrauterin növekedési retardáció; LBW, alacsony születési súly.