A Vildagliptin 24 hetes glükózkontrollra gyakorolt ​​hatása a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, amelyek kezelése nem megfelelő a metforminnal

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS- Arra törekedtünk, hogy értékeljük a vildagliptin, egy új dipeptidil-peptidáz-4 gátló hatásosságát és biztonságosságát, amelyet a metforminhoz adtak 24 hetes kezelés alatt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

hatása

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- Ez egy kettős-vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, 24 hetes kezeléssel, napi 50 mg vildagliptinnel (n = 177), 100 mg vildagliptinnel (n = 185) vagy placebóval (n = 182). stabil metformin adagolási rendet folytató betegek (≥ 1500 mg/nap), de nem megfelelő glikémiás kontrollt érnek el (A1C 7,5–11%).

EREDMÉNYEK- A kezelés közötti különbség (vildagliptin - placebo) a kiigazított átlagos változásban (AMΔ) ± SE az A1C-ben a kiindulási ponttól a végpontig −0,7 ± 0,1% (P 2, beleértve az FPG-t), és az egyes kezelési csoportokban a betegek 83% -a Az elsődleges ITT populációban a csoportok kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási értéken, az A1C átlagosan 8,4%, az FPG pedig átlagosan 9,9 mmol/l volt a kombinált kohorszban. A résztvevők túlnyomórészt kaukázusi és elhízott emberek voltak, átlagéletkoruk 54 év, A betegség átlagos időtartama 6,2 év. A betegek átlagosan 17 hónapig használták a metformint stabil dózisban; az átlagos metformin-dózis ~ 2100 mg/nap volt. A szokásos reggeli étkezési tesztet a 0. és a 24. héten végezték 163 alcsoportban. a teljes ITT populációt jellemző jellemzőkkel rendelkező betegek, akik közül 53-ot napi 50 mg vildagliptinnel, 56-ot napi 100 mg-mal és 54-et a placebo csoportba kezeltek.

Hatékonyság

Biztonság és tolerálhatóság

Amint az 1. kiegészítő táblázatban összefoglaltuk, a kezelés 24 hete alatt egy vagy több AE-t jelentett a betegek hasonló százaléka az egyes kezelési csoportokban. Bár a specifikus AE gyakoriságában nem voltak jelentős különbségek a kezelési csoportok között, a gyomor-bélrendszeri AE-k szignifikánsan ritkábbak voltak azoknál a betegeknél, akik napi 50 mg vildagliptint kaptak metforminnal kombinálva, mint azoknál a betegeknél, akik placebót és metformint kaptak (P = 0,022, előre meghatározott elemzés). A vizsgálat során jelentett AE-k többségét enyhe vagy mérsékeltnek tartották, és feltételezhető, hogy nem kapcsolódnak a vizsgálati gyógyszerekhez. A súlyos AE-kről (SAE) a napi 50 mg vildagliptint, a napi 100 mg-ot és a placebót kapó betegek 2,3, 2,7 és 4,4% -ánál számoltak be. A kezelés abbahagyásához vezető AE-k a napi 50 mg vildagliptint, napi 100 mg-ot és placebót kapó betegek 4,5, 4,4 és 2,2% -ánál fordultak elő.

Az 50 mg vildagliptinnel kezelt csoportban a betegeknél előforduló SAE-k egyenként a koszorúér-betegség, a mélyvénás trombózis, az akut uveitis és a vesekő voltak; az első három megnevezett SAE a kezelés megszakításához vezetett. A 100 mg vildagliptin-kezelésben részesülő betegeknél előforduló SAE-k a csendes ischaemia, az anginás roham, a bal végtag akut ischaemia, agyvérzés és gyanítható gyomor-bélrendszeri fertőzés (ugyanazon betegen), húgyúti fertőzés és dehidrált hasmenés voltak. Az anginás rohamot átélt beteg abbahagyta a vizsgálatot. A metforminhoz hozzáadott placebót kapó betegeknél előforduló SAE-k egyenként a bőr laphámsejtje, invertált T-hullám, vázrák, koszorúér elzáródása, súlyosbodott asztmával járó bronchitis, méh mióma, átmeneti ischaemiás roham és bal szem vérzése ( ugyanabban a betegben), és a koszorúér-betegség instabil angina pectorisszal. Az inverz T-hullámú és csontvázrákos SAE-kben szenvedő betegek abbahagyták a vizsgálatot.

Minden kezelési csoportban egy beteg egy enyhe hipoglikémiás eseményt tapasztalt. Súlyos (2. fokozatú) hipoglikémiás eseményekről nem számoltak be, és a vizsgálat során nem történt haláleset.

A vizsgálat során a szisztolés és a diasztolés vérnyomás is csökkent, minden kezelési csoportban, és a napi 100 mg vildagliptint kapó betegeknél (AMΔ = -2,0 ± 0,6 Hgmm) a diasztolés vérnyomás csökkenése szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél ( AMΔ = -0,3 ± 0,6 Hgmm, P = 0,0343).

KÖVETKEZTETÉSEK

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a DPP-4 gátló vildagliptin napi 50 vagy 100 mg dózisban, metformin monoterápiához adva, klinikailag jelentős és dózisfüggő FPG és A1C csökkenést eredményez. Ezek a hatások a β-sejtek működésének javulásával járnak, súlynövekedés és a hipoglikémia előfordulásának növekedése nélkül. Ezenkívül a kombináció nagyon jól tolerálható, ebben a tanulmányban nem állapítottak meg nagyobb biztonsági aggályokat. Ezért úgy tűnik, hogy a vildagliptin és a metformin kombinálása hatékony és jól tolerálható megközelítés a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.

Ezek az eredmények megegyeznek egy hasonló betegpopulációban végzett korábbi, II. Fázisú vizsgálatban megfigyeltekkel (5). Ebben a vizsgálatban a vildagliptin napi 50 mg-os dózisa az A1C placebóval igazított, 0,8% -os csökkenését eredményezte a 12. héten, és az A1C a vizsgálat további részében stabil maradt. A vildagliptin napi 100 mg-os dózisa további hatékonyságot nyújtott, és a 12. héten a placebóval korrigált A1C-csökkenést 1,2% -kal érte el, és ezután nem változott észrevehetően az A1C. A fent említett II. Fázisú vizsgálatban a placebóval kivont A1C azoknál a betegeknél, akik napi 50 mg vildagliptint kaptak metforminhoz, −0,7% volt, és ez −1,1% volt 52 hetes kezelés után, tükrözve a glikémiás kontroll romlását a placebót és a metformin kezelés folytatása.

Bár nem lehet határozott következtetéseket levonni a különböző betegpopulációkon végzett, eltérő tervezésű vizsgálatok összehasonlításából, a metforminhoz adott vildagliptin hatékonysága a többi orális antidiabetikummal (9–13) végzett hasonló vizsgálatok eredményeinek tartományában van. az injektálható inkretin utánzó exenatid (14). A 2. kiegészítő táblázat összefoglalja ezeket a közzétett megállapításokat.

Ennek a tanulmánynak különösen figyelemre méltó megállapítása a vildagliptinnel kezelt betegeknél tapasztalt javulás a β-sejtek működésében. Míg a vildagliptin-kezelés abszolút plazma inzulinszintje lényegében nem változott (lásd a 3C. És D kiegészítő ábrát), a vildagliptin mindkét adagolási rendje hasonló, hozzávetőlegesen háromszoros növekedést váltott ki a β-sejtfunkcióban a placebóhoz viszonyítva, amikor ISR-ben fejezték ki a glükózhoz viszonyítva (1B. Ábra). ). A dózis-válasz hiánya ebben a β-sejt funkciót leíró paraméterben azt a tényt tükrözi, hogy 50 mg vildagliptint adtak közvetlenül a reggeli étkezés előtt, mind az 50, mind a 100 mg-os vildagliptin napi adagolási sémában. Valójában a DPP-4 lényegében teljes gátlása akár 4 órán át tartó adagolással (az étkezési tesztmintavétel időtartama), akár 10 mg-os dózisokkal jön létre, és éppen a DPP-4 gátlásának időtartama az. dózisfüggő (16).

A jelen tanulmányban alkalmazott β-sejtfunkciós index javulása összhangban van a korábbi jelentésekkel, amelyek jelentős hatást mutatnak más intézkedésekre, például az étkezési teszteket követő korrigált inzulin válaszra (4). Bár számos mechanizmus járulhat hozzá a DPP-4 inhibitorok terápiás hatékonyságához (15), a jelen eredmények fontos szerepet játszanak a β-sejtek javult működésében.

A korábbi tapasztalatokkal összhangban a vildagliptint nagyon jól tolerálták. Hipoglikémiával ritkán találkoztak, és a vildagliptin nem váltott ki klinikailag jelentős testtömeg-növekedést annak ellenére, hogy javult a teljes glikémiás kontroll. Ennek a vizsgálatnak az a megfigyelése, miszerint a vildagliptint kapó betegeknél a gyomor-bélrendszeri mellékhatások gyakorisága alacsonyabb volt, mint a placebót kapó betegeknél, és a metformin kezelésének folytatása megerősítést és további vizsgálatot igényel. Összességében a vildagliptin biztonsági profilját jól jellemezték ebben a vizsgálatban.

Ebből a tanulmányból arra lehet következtetni, hogy a metformin monoterápiához adva a vildagliptin klinikailag jelentős és dózisfüggő csökkenést vált ki az FPG-ben, a PPG-ben és ennek megfelelően az A1C-ben. A vildagliptin a hatékonyságára és a kiváló tolerálhatósági profiljára tekintettel hasznos kiegészítő lehet a terápiás fegyvertárhoz 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kezelésében.

FÜGGELÉK-

A nyomozók listája: Franciaország: P. Darmon, R. Duhirel, M. Levy, A. Penfornix, M. Remigy, A.M. Salandini, C. LeDevehat és R. Mira; Olaszország: F. Pacini, E. Bosi, G. Testa, A. Colao, W. Donadon és F. Mollo; Svédország: M. Landin-Olsson, M. Svensson, P.A. Jansson, S. Efendic, I. Lager, A. Nilsson, U. Adamsson, A. Hänni, B.G. Polhem, S. Rössner, A. Sjoberg, M.S. Dahl, G. Stromblad, A. Norrby, T. Lindström és P.S. Nicol; USA: D. Kereiakes, E. Roth, M. Rendell, R. Lipetz, A. Philis-Tsimikas, K. Vijayaraghan, N. Messina, P. McCoullough, L. Ralph, N. Fraser, J. LeLevier, P. Davis, J. McGill, J. Holcomb, A. Mooradian, L. Doerhing, D. Aboud, W. Drummond, S. El Hafi, C. Horn, J. Mitchell, J. Rosenstock, G. Serfer, K. Roberts, J. Capo, C. Strong, M. Rodebaugh, A. Villafria, M. Houston, S. Pohl, S. Jones, J. Minkoff, J. Willcox, N. Bohannon, A. Lewin, J. Bruner, S Daisley, D. McCluskey, T. Isakov, J. Kang, S. Ong, J. Cohen, R. Montoro, J. Fidelholtz, A. Forker, R. Cady, W. Zigrang, L. Anastasi, F. Civitarese, K. Hershon, D. Calhoun, A. Garber, S. Schneider, L. Olansky, S. Schwartz, K. Ward, R. Mayfield, X. Pi-Sunyer, K. Bordenave, D. Kendall, A. Taylor, S. Yates, E. Zawada, C. Fleming, D. Smith, T. Howard, R. Egelhof, N. Shealy, J. Rhudy, S. Greco, A. Rauba, G. Brar, N. Lunde, J Quigley, R. Farsad, D. Nadeau, R. Pratley, J. Pullman és T. Moretto.

A és B: Átlagos ± SE A1C (A) és FPG (B) a 24 hetes kezelés során napi 50 mg vildagliptinnel (▵), 100 mg vildagliptinnel (▴) vagy placebóval (○) folytatódő 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél stabil metformin adagolási rend (≥ 1500 mg/nap). C és D: Korrigált átlagos változás (± SE) a 2 órás étkezés utáni glükózban (2 órás PPG) (C) és a β-sejt funkcióban (D), valamint 24 hetes kezelés után napi 50 mg vildagliptinnel (), 100 mg naponta vildagliptin (▪) vagy placebo (□) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik továbbra is stabil metformin-adagolási rendet (≥1 500 mg/nap) kaptak. *** P Tekintse meg ezt a táblázatot:

  • Soron belüli megtekintése
  • Felugró ablak megtekintése

A vizsgált betegek és az elsődleges ITT populáció kiindulási jellemzői

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Novartis Pharmaceuticals Corporation finanszírozta.

Hálásan köszönjük a 109 résztvevő központ nyomozóit és munkatársait, valamint a PhD Beth Dunning Lower szerkesztői segítségét. A nyomozók listáját a melléklet tartalmazza.

Lábjegyzetek

Megjelent nyomtatás előtt a http://care.diabetesjournals.org címen, 2007. február 2-án. DOI: 10.2337/dc06-1732. Klinikai vizsgálat reg. nem. NCT00099892, klinikai vizsgálatok.gov.

E.B. kutatási támogatást és honoráriumot kapott a Novartistól. R.P.C., C.C. és E.R. a Novartis alkalmazottai és részvényesei. A.J.G. támogatásokat és kutatási támogatást kapott a Novartistól, és tagja a Novartis tanácsadó testületének.

A cikkhez további információk találhatók a http://dx.doi.org/10.2337/dc06-1732 internetes függelékben.

A szám egy másik részében található táblázat sok anyag hagyományos és Système International (SI) egységeit és konverziós tényezőit mutatja.

A cikk megjelenésének költségeit részben az oldaldíjak megfizetése fedezte. Ezért ezt a cikket ezennel „reklám” megjelöléssel kell ellátni az U.S.C. 1834-es 1834. §-ának megfelelően, kizárólag ennek a ténynek a feltüntetésére.

    • Elfogadva 2006. december 19-én.
    • 2006. augusztus 15-én érkezett.
  • CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA