A viselkedésalapú súlycsökkentő beavatkozás hatása az emlőrák túlélőinek inzulinrezisztenciájának paramétereire

Absztrakt

Háttér

A túlsúlyos emlődaganatos túlélőknél nagyobb valószínűséggel lesznek negatív emlőrákos eredmények. Az inzulinrezisztenciával kapcsolatos biomarkerek segíthetnek megmagyarázni ezt a negatív összefüggést. A fogyás az inzulinérzékenység javulásával jár. Célunk az volt, hogy meghatározzuk egy viselkedésalapú súlycsökkentő beavatkozás hatását az inzulinrezisztencia indexeire.

Mód

A túlsúlyos, korai stádiumú emlőrákos túlélőket, akik befejezték a kezdeti rákterápiát, 6 hónapos magatartásalapú súlycsökkentő beavatkozásba vonták be, amely magában foglalta a kalóriacsökkentést, a testmozgást és a viselkedés módosítását. Az inzulinrezisztenciával kapcsolatos biomarkereket a kiinduláskor és a beavatkozás után kaptuk. A ≥5% súlycsökkenést elért résztvevők eredményeit összehasonlítottuk a kevesebbet fogyókkal.

Eredmények

Annak ellenére, hogy a vizsgálat előtt még nem volt cukorbetegség, az összes résztvevő 69% -ának úgy ítélték meg, hogy kiindulási állapotban pre-diabéteszes vagy cukorbeteg az American Diabetes Association Association definíciói alapján. Azoknál a résztvevőknél, akik ≥5% -os súlycsökkenést értek el, az éhomi inzulin, az AUC inzulin és az inzulinrezisztencia szignifikánsan alacsonyabb volt a HOMA-IR-vel mérve. A béta-sejtek működése csökkent, ahogy az várható volt, amikor az inzulinrezisztencia javult. Ezenkívül a leptin szintje csökkent.

Következtetések

Azok a mellrákos túlélők, akik ≥5% súlycsökkenést értek el, az inzulinrezisztencia mutatóinak jelentős javulását mutatták. Annak ellenére, hogy a beiratkozáskor kizárták a cukorbetegség kritériumait, a kiinduláskor nagy arányban teljesültek a cukorbetegség előtti vagy a cukorbetegség kritériumai. Úgy tűnik, hogy a cukorbetegség előtti cukorbetegség túlsúlyos a túlsúlyos emlőrákban túlélők körében. A magatartásalapú súlycsökkentő beavatkozások súlycsökkenést és az emlőrák kimeneteléhez kapcsolódó biomarkerek javulását eredményezhetik, és emellett csökkenthetik a cukorbetegség kialakulásának esélyét.

Próba regisztráció

Háttér

Becslések szerint az emlőrákot túlélők 66% -a túlsúlyos vagy elhízott [1]; Az elhízott emlődaganatot túlélők 30% -kal nagyobb rizikóval rendelkeznek az emlőrákról és az általános halálozásról a normál testsúlyú nőkhöz képest [2, 3]. A terápia utáni súlygyarapodás szintén hozzájárul a kockázathoz. Epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy minden 5 kg-os súlygyarapodás az összes oka halálozásának 12% -os növekedésével és az emlőrák specifikus halálozásának 13% -os növekedésével jár [4].

Az inzulinrezisztencia és a kapcsolódó útvonalak elfogadható mechanisztikus magyarázatot jelentenek a túlsúly és a negatív emlőrák kimenetele közötti kapcsolatra [5]. A preklinikai kutatások során az inzulinrezisztencia összefügg a rák kialakulásában és progressziójában szerepet játszó útvonalakkal, beleértve a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) útvonalat és a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) útvonalat [6]. Az epidemiológiai bizonyítékok az emlőrák megismétlődésének kétszeresét és a halálozás kockázatának háromszoros növekedését azonosítják a legmagasabb éhomi inzulinszinttel rendelkező mellrákos túlélőknél [5]. A zsírszármazékokból eredő metabolikus hormonok, például az adipokinek, a leptin és az adiponektin, modulálják az inzulinérzékenységet, aktiválják az NFkB és az mTOR útvonalat, és emlődaganat kockázatával is összefüggenek [7, 8].

A túlzott zsírbetegség az inzulinrezisztencia elsődleges hajtóereje [9], és a testmozgással vagy anélkül történő fogyás jelentős javulást eredményezhet a menopauza utáni nők inzulinrezisztenciájában [10]. Az inzulinnal kapcsolatos paraméterek pozitív változásait azonosították az emlőrákot túlélők számára biztosított fogyásintervenciókkal. Azoknál a nőknél, akik viselkedésalapú súlycsökkentő beavatkozással ≥ 5% -os súlycsökkenést értek el, a leptin és a szérum inzulin jelentős csökkenését azonosították (o

Mód

Tervezés és alkalmasság

A megvalósíthatóság és a hatékonyság meghatározása érdekében egy 24 hetes internetes viselkedésbeli súlycsökkenés (BWL) beavatkozást teszteltünk egy három karú, a tesztet megelőző tanulmányi tervvel (1. ábra). A vizsgálat elsődleges eredménye a fogyás volt, és az eredményeket korábban publikálták [13]. Röviden: olyan mellrákos túlélőket vettek fel, akik részesültek (CHEMO) és nem részesültek kemoterápiában (NO CHEMO). A kemoterápiában részesült nőket randomizálták, hogy részesüljenek a szokásos BWL-beavatkozásban vagy ugyanabban a beavatkozásban, hozzáadott rezisztencia-képzéssel (CHEMO vs CHEMO-RT). A NO CHEMO kar összehasonlító csoportként szolgált. A tanulmányt a Vermonti Egyetem (UVM) Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá.

A kiindulási vizsgálat során a 74 résztvevő közül 70 számára vér állt rendelkezésre. A vizsgálatot befejező 53 résztvevő közül 51-nél rendelkezésre állt alap- és utóvizsgálati vér

Korai stádiumú emlőrákban szenvedő nőket toboroztak, akik a kezdeti onkológiai beavatkozást befejezték legalább 6 héttel a vizsgálat megkezdése előtt. Az onkológiai beavatkozás műtét ± sugárzás és kemoterápia volt, a vizsgálati kar függvényében. Az alkalmassági kritériumok közé tartozott a testtömeg-index (BMI) 26-50 kg/m 2 között, a menopauza utáni állapot és az életkor ≤ 65 év. Azok a nők, akik áttétes emlőrákban szenvedtek, vagy a kiindulási állapotban a cukorbetegség már korábban diagnosztizálták, nem voltak jogosultak. Az itt közölt biomarker elemzéshez a ≥5% -ot elvesztő nőket összehasonlítottuk a 2 (m) -t elvesztőkkel. A testösszetételt, beleértve a teljes zsírtömeget és a zsírmentes tömeget, kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel értékeltük (Lunar DPX-L densitométer, Lunar Co, Madison WI). Az aktivitással kapcsolatos energiafelhasználást (AEE) és a fizikai aktivitás időtartamát a 7 napig viselt BodyMedia® Body Monitoring System gyorsulásmérővel mértük. Az AEE magában foglalja a ≥ 3 metabolikus ekvivalens (METS) aktivitásainál elköltött kalóriákat. A fizikai aktivitás időtartama magában foglalta a ≥3 METS-nél végzett tevékenység perceit.

Inzulinrezisztencia mérések

A vérmintákat egy éjszakai böjt (≥ 12 óra) és 24 órás inaktivitás után vettük ki a kiinduláskor és a vizsgálat befejezését követően. Elkészült az orális glükóz tolerancia teszt (OGTT). Vért vettünk 0, 30, 60, 90 és 120 perc múlva 75 g orális glükózterhelés után. A plazma glükózértékeket automatizált glükóz-oxidáz módszerrel (YSI Stat Plus Analyzer) határoztuk meg. A vért 30–45 percig hagytuk alvadni, majd 10 percig centrifugáltuk. A szérumot pipettázzuk a sejtrétegből és -80 ° C-on tároljuk.

A szérum inzulin mennyiségét a Roche Elecsys 2010 alkalmazásával mértük a Klinikai Biokémiai Kutatások Laboratóriumában, Colchester VT-ben, és μU/ml-ben (1 μU/ml = 6,594 pmol/L) rögzítettük. Alacsony, közepes és magas tartományokat mért minőségellenőrzési mintákat végeztünk. Az alacsonyabb, közepes és magas tartományú minőségellenőrzési minták átlagos vizsgálati intra variációs együtthatója 2,18%, 1,64% és 2,01% volt. Az inzulin pulzáló jellege miatt az OGTT kiindulási értékén felül 2 éhgyomri intézkedést kaptak (- 15, - 10, 0) és átlagolták.

Az OGTT adatait használták annak azonosítására, hogy a prediabetes vagy a cukorbetegség jelen volt-e a résztvevőknél a kiinduláskor, és az American Diabetes Association (ADA) definícióit használták [21]. A prediabetes vagy a cukorbetegség fokozott kockázata az éhomi glükóz 100–125 mg/dl (beleértve) vagy 2 órás plazma glükóz a 75 mg 140 mg/dl – 199 mg/dl (beleértve) ). A cukorbetegség az éhomi glükóz ≥ 126 mg/dl vagy 2 órás plazma glükóz a 75 mg ≥ 200 mg/dl OGTT alatt.

A görbe alatti teljes glükóz- és inzulinterületeket (AUC) a trapéz módszerrel [22] határoztuk meg, OGTT-vel kapott glükóz- és inzulinértékek alkalmazásával. Az inzulinérzékenységet mérő Matsuda-indexet az OGTT szérum- és inzulinválaszok alapján számítják ki [23]. A Matsuda index a máj és az izom inzulinérzékenységének összetett becslését tükrözi [24]. Ezenkívül az inzulinogén választ 30 perccel a korai inzulin szekréció indexeként számoltuk ki.

A homeosztatikus modellértékelést (HOMA) alkalmazták az inzulinrezisztencia (IR) megbecsülésére az éhomi plazma glükóz és az éhgyomri inzulin értékek alkalmazásával [25]. Az inzulinrezisztenciát a következő képlettel számolják: inzulin (μU/ml) x glükóz (mg/dl)/405. A normál IR meghatározása 1. A korreláció jó (0,88, 0,85 és 0,73 [26] a HOMA-ból származó IR és az euglyemiás bilincs becslései között. HOMA-% B, az éhezési mintákból származó béta-sejtek becslését is kiszámolták. A HOMA-IR és a HOMA-% B kapcsolata inverz hiperbolikus görbe. A normál glükóz tolerancia beállításakor az inzulinrezisztencia magasabb fokai magasabb béta sejt funkcióval társulnak. Amikor az inzulin rezisztencia csökken, a béta sejtek funkciója is csökken a kompenzáció érdekében. [27].

A szérum leptint és az összes adiponektint az UVM Klinikai és Biokémiai Kutatólaboratóriumában mértük szilárd fázisú, enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (R&D Systems). Az egyes vizsgálati időpontok összes mintáját egyetlen tételben elemeztük, és két példányban futtattuk. Az alacsony, közepes és magas tartományú minőségellenőrzési minták átlagos vizsgálati intra variációs együtthatója a leptin esetében 5,27%, 5,46% és 8,75%, az adiponektin esetében 5,99%, 6,28% és 7,16% volt. Kiszámítottuk a leptin/adiponektin arányt.

statisztikai módszerek

Megvizsgálták a demográfiai és a kiindulási változók gyakoriságát és leíró statisztikáit, beleértve az életkort, a diagnózistól számított időt, a stádiumot, a kemoterápia, a sugárzás és az antiösztrogén terápia fogalmát, a BMI-t a diagnózis felállításakor és a vizsgálat megkezdésekor, a fizikai aktivitás időtartamát a vizsgálat megkezdésekor és a pre-diabetes és a diabetes diagnózisa. Az eredeti három csoport hasonló kiindulási testösszetételű volt. Mindhárom csoport jelentős súlycsökkenést szenvedett a kiindulási értéktől a beavatkozás utáni intézkedésekig, de a súlycsökkenésben nem volt szignifikáns különbség a csoportok között [13]. Gyakorlati részvételük (mérsékelt/erőteljes fizikai aktivitással töltött percek) szintén nem különbözött szignifikánsan. Ennek eredményeként a három csoport adatait összevontuk és ≥ vagy súlycsökkenéssel dichotomizáltuk

Eredmények

A vizsgálat során a résztvevők áramlását az 1. ábra szemlélteti. Hetvenhat résztvevőt toboroztak. A kiindulási vérminták 70 alany számára álltak rendelkezésre. A kiindulási és a 6 hónapos vérminták 51 résztvevő számára teljesek voltak. Hiányzó vérvétel történt a hozzáférés nehézségei és a későbbi alanyok megtagadása miatt. A kiindulási orvosi jellemzők, köztük az életkor, a rák jellemzői és a kiindulási BMI azok számára, akik elvégezték és nem fejezték be a vizsgálatot, hasonlóak voltak a három csoport között (az adatokat nem közöltük). A várakozásoknak megfelelően jelentős különbségek voltak a stádiumban és az életkorban, mivel két csoport kapott kemoterápiát, és a kemoterápiában részesülő egyéneknél előrehaladottabb rákot igényelnek kemoterápiát, és gyakran fiatalabbak.

Nem volt különbség életkorban, a diagnózis, az antiösztrogén terápia vagy a sugárzás óta eltelt idő között azok között, akik elvesztették az 1. táblázatot A résztvevők alapértékei fogyás kategóriák szerint

Antropometriai eredmények

A beavatkozás jelentős súlycsökkenést eredményezett, ami az elsődleges eredmény volt. Az elemzés kezelésének szándéka alapján az összes résztvevő együttesen 4,5 kg-ot fogyott (o 2. táblázat Az antropometriai mérések kovarianciájának elemzése súlycsökkenés szerint

Egyik testsúlycsökkentő csoport sem tapasztalt jelentős változást az AEE-ben vagy a mérsékelt fizikai aktivitás időtartamát a beavatkozás eredményeként. Azonban azoknak, akik ≥5% -ot vesztettek, nagyobb volt az aktív energiafelhasználásuk, és lényegesen több percet töltöttek mérsékelt tevékenységgel, mint azoknál, akik elvesztették a 3. táblázatot.

Az inzulinparaméter kimenetele

A kiindulási helyzetben sok résztvevőről megállapították, hogy az OGTT után 120 perccel éhomi glükóz vagy glükóz alapján csökkent a glükózszint, akár prediabetes, akár cukorbetegség (1. táblázat). Az elvesztők nagyobb része 4. táblázat: Az inzulinparaméterek változásának kovariancia elemzése, életkor és kiindulási BMI szerint, súlycsökkenési csoport szerint

A beavatkozás utáni leptinszint szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál, akik ≥5% -ot vesztettek, mint azoknál, akik vesztettek

Vita

A túlsúlyos mellrákos túlélők negatív eredménnyel rendelkeznek a normál testsúlyúakhoz képest [2, 4]. Az inzulinrezisztenciával és a kapcsolódó paraméterekkel kapcsolatos sejtszignalizációs változások hihető mechanizmust kínálnak a negatív eredményekhez. Becslések szerint a szérum inzulin 25% -os csökkentése 5% -kal javíthatja a túlélést, ugyanolyan nagyságrendű, mint az adjuváns kemoterápia [29]. A fogyás javítja az inzulinrezisztencia paramétereit az általános populációban [10]. Hasonlóképpen, a jelenlegi tanulmány azonosítja az inzulinparaméterek kedvező elmozdulásait az emlőrákban túlélők körében, akik fogyást érnek el.

Annak ellenére, hogy kizárták azokat a személyeket, akiknek már létezik cukorbetegség diagnózisa és cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, a résztvevők nagy hányada prediabéteszben és cukorbetegségben szenvedett kiinduláskor az ADA definíciók alapján [21]. Az emlőrákot túlélők körében a kiinduláskor a prediabetes és a cukorbetegség csaknem 70% -os előfordulása magasabb volt, mint várták. A hasonló BWL-intervencióban részesülő posztmenopauzális nők általános populációjában 33% -uknál az alapértéknél csökkent az éhomi glükózszint [10]. A kiindulási hasonló BMI ellenére a károsodott glükóz-anyagcsere előfordulása magasabb volt a vesztes résztvevőknél

Következtetés

Az inzulinrezisztencia kockázati tényező a megismétlődés kockázatának és a rossz prognózisnak a mellrákot túlélőknél. Azoknál a személyeknél, akik legalább 5% -os súlycsökkenést értek el, szignifikánsan alacsonyabb volt az inzulinrezisztencia és csökkent az éhomi inzulinszint. Ha súlycsökkenést lehet elérni, az emlőrákot túlélők képesek javítani az inzulinnal kapcsolatos paramétereket, ami csökkentheti az emlőrák negatív kimenetelének esélyét. Ezenkívül a túlsúlyos emlőrákos túlélőknél a vártnál nagyobb gyakorisággal fordulhat elő azonosítatlan cukorbetegség és a pre-diabéteszre utaló anyagcsere-változások, és a fogyás elérése csökkentheti a cukorbetegség kockázatát. A cukorbetegség fokozott szűrése indokolt lehet a túlsúlyos vagy elhízott emlőrákot túlélő populációban. Kutatásra van szükség annak azonosításához, hogy az inzulinpályák vagy más biomarkerek változásai javulnak-e a túlélésben, és hogy azonosítsanak hatékony súlycsökkentő beavatkozásokat azoknak az emlőrákban túlélőknek, akiknek nehézségeik vannak a fogyásban.